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作者：陈欣，刘洋，廖洪涛，李慧，方咸宏，吴书林
单位：广东省心血管病研究所广东省临床药理学重点医院（广东省医学科学院）
摘要
目的
报道一个具有相同α-半乳糖苷酶A突变基因型而临床表现型不同的家系。
方法
使用二代测序对一个具有多种心律失常的患者进行筛查寻找基因突变，并对家属进一步验证确认。
结果
该家系中，先证者经历一次心源性休克，且出现多种心律失常，包括室性心动过速、短PR综合征、心房扑动、心房颤动、窦性心动过缓。家族中有1例患者表现为类似的短PR综合征，余患者均有不同的临床表现。DNA测序显示，该家系所有患者皆有α-半乳糖苷酶A错义突变（G43D）。该基因突变既往描述将导致法布里病。
结论
GLA基因突变可导致多种临床表型，即使在同一家系相同基因型的条件下，其临床表现的个体差异仍较大。
法布里病（Fabrydisease，MIM），又称Anderson-Fabry病或α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase,GLA）缺乏症，是一种罕见的X染色体隐形遗传疾病，其总体人群中的发病率约为1/-1/[1]。其发病与位于Xq22的GLA基因突变有关。该基因突变导致其编码的α-半乳糖苷酶A的功能缺陷，从而致使其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇和相关的鞘糖脂在机体内堆积，主要累积皮肤、神经系统、眼睛、肾脏及心脏等[2]。根据临床症状，法布里病可分为经典型和迟发型。经典型多于3~10岁之间发病，累及多个系统，而迟发型多于40~60岁之间起病，多累及一个系统[3]。法布里病累及心脏可表现为肥厚型心肌病表型，其主要包括左心室肥厚、短PR综合征、心脏瓣膜病、传导阻滞等。既往欧美文献报道，法布里病在肥厚型心肌病患者中发病率为0~12%[4-5]。由于受多种因素调控影响，即使在同一家族中，不同的法布里病患者之间可表现为不同的临床症状。我们报道由G43DGLA基因突变所致的一家系5例患者，显示其独特且各异的临床症状：神经系统症状、短PR综合征心电图以及对心、肾的影响。
1资料和方法
1.1一般资料
研究对象来自中国广东省农村一个家系，医院诊断为心肌梗死、心源性休克。收集2代家系成员共6人血样标本，并获得每个研究个体提供的知情同意书从而进行基因检测。对每个成员进行了12导联心电图、经胸超声心动图等临床检查后抽血进行基因检测。对患者进行心电图和超声心动图随访。
1.2遗传学分析
每份血样2mL，使用美国公司商业试剂盒（QIAGENCo.，Ltd，CA，USA）提取基因组DNA。使用MiSeq平台（Illumina，SanDiego，CA，USA）的TruSightOne测序组对先证者基因进行靶向富集，其设计覆盖12Mb的基因组内容，包涵个临床疾病相关基因的个外显子。用Burrows-WheelerAligner和ANNOVAR工具处理所有测序数据和分析潜在突变，并使用ABIDxGeneticAnalyzer（AppliedBiosystems，FosterCity，CA，USA）通过Sanger测序对识别的候选基因进行进一步验证。
2结果
2.1临床资料
该家系3代中1例在60岁时不明原因死亡（I/2），2例心电图提示短PR综合征（II/3、III/8），2例有肾功能下降（II/3、III/6），3例患者既往有晕厥发作（III/4、III/6、III/8）（见图1）。其中，1例63岁男性（II/3）因室性心动过速、心医院进行抢救，他是该家系的先证者，临床表现为明显的心脏和肾脏受累。该患者经胸超声心动图提示显著的左心室肥厚（室间隔19mm，左心室后壁9.4mm），重度二尖瓣及三尖瓣反流（二尖瓣反流面积7.9cm2，三尖瓣反流面积8.4cm2），心电图提示窦性心动过缓及短PR综合征（见表1）。患者反复发作心房颤动、心房扑动。该患者入院后查肌酐清除率估算计肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）为29.85mL﹒min-1﹒1.73m-2，诊断为慢性肾脏病4期。该先证者诉既往有肢端麻木感、无汗症状、黑矇、反复下肢水肿、胸痛症状。冠状动脉造影未提示血管狭窄，心脏电生理检查排除旁道，窦房结恢复时间（SNRT）、窦房传导时间（SACT）均延长（SNRT=ms，SACT=ms）。III/4诉30岁起反复出现十指指端及脚趾指端针刺样疼痛，既往于操场活动时出现晕厥症状。III/6既往诊断地中海贫血，有晕厥史，实验室检查提示肌酐清除率eGFR为89.68mL﹒min-1﹒1.73m-2。III/8反复发作黑矇、晕厥，心电图提示短PR综合征。该家系中，除先证者外，其他成员均无心室肥厚及记录到的心律失常事件。
2.2遗传因素
基因测序发现，在X染色体GLA基因第1外显子43氨基酸位点发生了错义突变（G43D），由甘氨酸（Gly）变为天冬氨酸（Asp）（见图2）。此位点位于高度保守的氨基酸区域，既往文献在法布里病患者中发现该突变[6]。
3讨论
本研究发现，法布里病临床表现个体间差异很大，即使在同一家系中，同一基因型的患者间也可表现为不同的临床症状。由于致病基因GLA位于X染色体上，其表达程度受等位基因、X染色体失活程度、基因多态性和环境因素等的影响，间接导致GLA的残存活性程度不同，从而不同程度地影响机体各个器官系统。本研究家系中，先证者为男性突变纯合子，由于缺乏对应的等位基因单倍体剂量不足，其临床表现较为严重，而先证者女儿均为杂合突变，另一条X染色体存在正常的等位基因，所以可以保留一定的GLA活性，其临床表型相对先证者而言较轻[7-8]。
GLA基因突变致其所编码的GLA功能缺陷导致溶酶体贮积病，影响多个系统功能。本研究家系中，先证者虽然出现严重事件的年龄较晚，但经过检查，其临床表现已累计多个系统，包括皮肤系统、神经系统、心脏及肾脏。患者反复出现胸痛的症状可能也为本病所引起。据报道，超过50%的法布里患者可出现无冠状动脉狭窄下的心绞痛症状，其机制可能为心室肥厚后导致相对灌注不足或代谢底物堆积导致血管内皮细胞调节功能的下降[9]。结合家族史，我们推测先证者的母亲极有可能也为法布里病患者，并将突变基因遗传下一代。先证者的儿子为正常基因型，而女儿中，III/7表现完全正常，其余3个（III/4、III/6、III/8）均有晕厥史，且各自的临床表现均不同，提示不同系统不同程度的表现，其原因与其GLA残存的活性直接相关，与其野生型等位基因表达程度相关联[8]。
在先证者的心脏电生理检查中，无心律失常事件被诱发，无旁道存在。Pochis[10]在年对1例心电图表现为短PR综合征的患者进行电生理检查中也发现未存在旁道。其短PR综合征的原因尚不清楚。Becker[11]在窦房结、房室结、希室束及左右束支传导系统中发现糖脂颗粒沉积，并认为此代谢底物沉积从而导致传导系统传导增强。法布里病患者心脏传导系统可呈现特殊表现，即早期多表现为短PR综合征，晚期可出现高度房室传导阻滞，随着病情的发展，沉积物进一步浸润，导致传导系统的完全阻断形成高度传导阻滞[12]。我们认为，法布里病的短PR综合征也可能是束室旁道所导致，这是由于糖脂颗粒沉积物逐渐侵袭，破坏心脏传导系统的绝缘层所致。它是一种完全的结下结构，如果出现完全性房室结传导阻滞，短PR现象和预激波也会随之消失[13]。本文中的先证者尽管通过电生理研究排除了房室旁道，但是由于未记录希氏束电位，所以不能排除束室旁道引起的短PR间期的。最后，我们还认为，对于心肌病患者家系中有特殊病史，有家族性心律失常、传导异常以及多个系统累及的患者，可以通过基因测序帮助诊断。对于部分伴有预激综合征的心肌病，如PRKAG2、Danon病、法布里病等，可通过电生理检查明确其旁道的性质及其电生理特点，从而进一步指导临床管理和治疗用药。
参考文献（略）
敬请
