病例分享1例慢性房颤老年患者的华法林抗 [复制链接]

现结合1例使用华法林的慢性阻塞性肺疾病急性加重期伴慢性房颤老年患者的案例，探讨药师在华法林抗凝治疗中提供的药学服务。　

廉洪等丨中国临床药学杂志

病例概要

患者，男，81岁，体质量64kg，身高cm，体质量指数22.15kg·m-2。因咳嗽、咳痰4d入院。既往患慢性阻塞性肺疾病30年；冠心病，病态窦房结综合征，阵发性房颤20年，5年前安装心室按需型起搏器，现服用瑞舒伐他汀钙调脂，华法林抗凝，地高辛、比索洛尔控制心室率；高血压10年，血压最高达/mmHg　(1mmHg=0.kPa)，现服用缬沙坦，血压控制尚可；2型糖尿病10年，药物控制血糖尚可。

体格检查：神清，体温36.5℃，脉搏60次·min-1，呼吸19次·分-1，血压/56mmHg；自动体位，慢性病容，桶状胸，肋间隙增宽，呼吸音偏低，左肺可闻及哮鸣音，心率不齐，心音强弱不等。辅助检查：CT提示左肺病变。入院诊断：肺炎；慢性阻塞性肺疾病急性加重期；冠状动脉粥样硬化性心脏病；心律失常；病态窦房结综合征；慢性房颤；永久性人工心脏起搏器植入术后；心力衰竭（心功能Ⅱ级）；高血压Ⅲ级；2型糖尿病；双膝关节重度骨性关节炎。

治疗概要

入院第1天，医嘱厄他培南针1.0g，ivgtt，qd，氟康唑针0.2g，ivgtt，qd抗感染；氨溴索针45mg，iv，bid促进排痰；孟鲁司特片10mg，po，qn改善气道高反应性；华法林片3.0mg，po，qd抗凝，西洛他唑片mg，po，bid抗血小板聚集；地高辛片0.mg，po，qd控制房颤心室率；瑞舒伐他汀钙片10mg，po，qn调脂；缬沙坦胶囊80mg，po，qd，比索洛尔片5mg，po，qd，地尔硫卓片30mg，po，tid降压及控制心室率；阿卡波糖片mg，po，tid，西格列汀片mg，po，qd，甘精胰岛素针16U，SC，qn降糖。

入院第3天，皮肤无瘀斑瘀点，无痰中带血、便血、血尿等出血表现，INR6.2，血小板计数89×10-9·L-1。中医医嘱汤药7剂，组方成分：太子参、生白术、浙贝母、川贝母、茯苓、款冬花、紫菀、炒麦芽、桑白皮、赤小豆、红景天、铁皮石斛、广藿香、红枣、薏苡仁。

入院第5天，INR7.3，停用华法林；入院第6天，INR5.8，两肺呼吸音清，咳嗽咳痰有改善，停用厄他培南及氟康唑，停用西洛他唑；入院第10天，INR2.0，华法林片1.5mg，po，qd；入院第14天，银杏叶片40mg，po，tid；入院第16天，INR2.2，华法林片3.0mg，po，qd；入院第26天，INR3.0，患者无出血表现，华法林减量为1.5mg，po，qd；入院第36天，INR2.3。

药疗方案评价及用药建议

华法林用药指征

老年人心房颤动诊治中国专家建议（）推荐在中国的老年心房颤动患者中应用CHADS2评分对其继发的脑卒中风险进行评估。CHADS2即心力衰竭、高血压、年龄＞75岁、糖尿病各1分，脑血管意外或短暂性脑缺血发病史2分，评分共6分。0分低危，1分中危，≥2分为高危［1］。患者心力衰竭、年龄81岁、糖尿病、高血压，CHADS2评分4分。脑卒中风险分层属于高危，华法林用药具有指征。

慢性房颤患者INR目标范围

欧洲心脏病学会ESC指南推荐具有较高危险的心房颤动患者抗凝治疗INR达标范围是2.0～3.0（目标值2.5）［2］。卫生部心房颤动抗栓研究协作组胡大一等的研究［3］也表明，中国非瓣膜性心房颤动患者应用华法林抗凝，INR维持在2.0～3.0是安全有效的；但应避免INR超过3.0，以最大限度减少出血并发症。INR低于1.5时几乎无效，INR＞3.0时出血的风险增加，INR＞5.0时出血风险显著增高［1］。

出血风险评估

欧洲心脏病学会ESC指南建议应用HAS-BLED评价房颤患者口服抗凝药的出血风险。HAS-BLED即高血压（收缩压＞mm-Hg）、肝功能损害（肝酶3倍／胆红素2倍以上）、肾功能损害（肌酐≥mmol·L-1）、卒中、出血史、INR波动、老年（＞65岁）、药物（联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）、嗜酒，每项1分。积分≥3分为高危出血风险［2］。患者现有高血压、INR波动、老年、联用抗血小板药，HAS-BLED积分为4分，属于高危出血风险，应特别注意避免外伤。若发现有皮肤发绀、结膜出点、鼻出血、痰中带血、大便发黑、尿色发红、肌肉疼痛及功能受限等出血症状时，应及时告知医护人员。

华法林药物相互作用分析

入院第3天，医师患者INR6.2，是否存在和华法林有相互作用的药物？

药师回复：现合并使用的6种药物可能增强华法林的抗凝作用：①西洛他唑可抑制血小板聚集，与华法林合用可能促进出血或加重出血。②氟康唑为三唑类广谱抗真菌药，作用于细胞色素P系统，抑制CYP2C9减少华法林的降解，增强华法林的抗凝效果。其说明书指出氟康唑可使服用华法林的健康男性志愿者的凝血酶原时间延长12%；接受氟康唑治疗并同时服用华法林的患者随着凝血酶原时间的延长可发生出血性不良事件（皮下瘀血、鼻出血、胃肠道出血、黑便、血尿）。③厄他培南是广谱抗生素，可能增强华法林抗凝血效果。④华法林说明书指出地高辛增强华法林的抗凝作用。⑤阿卡波糖增加华法林的吸收而使INR升高［4］。⑥瑞舒伐他汀增强华法林的抗凝效果［5］。瑞舒伐他汀说明书：同其他他汀类药物一样，开始用药和增加剂量可能使INR升高，停用则相反。

用药建议

入院第３天，患者INR6.2，HAS-BLED积4分，出血风险显著增高，药师建议停用部分可能增强华法林的抗凝作用的药物，医师未接受。入院第6天，INR5.8，前日医师已停用华法林。药师建议：因华法林的消除半衰期较长，t1/2β约37h，作用可持续3~6d；现INR5.8，患者的出血风险仍属于高危，西洛他唑抗血小板聚集有可能促进出血，且患者的血小板计数偏低，可考虑停用；厄他培南及氟康唑可能升高INR，抗菌药物已用6d，现感染症状及检验结果均好转，可停用抗生素。医师接受药师的建议，停用西洛他唑、厄他培南及氟康唑。药师建议若今后若需抗真菌治疗，可选用对细胞色素P酶无抑制作用的卡泊芬净；地高辛、阿卡波糖因长期治疗基础疾病仍需继续使用；瑞舒伐他汀长服用，若剂量无变化则不影响华法林的药效。

中草药可与华法林发生相互作用[6]

增强华法林作用的中草药有：红花（抑制血小板凝聚）、大蒜、生姜、灵芝、西番莲（抑制血小板活性）、当归（含香豆素）、丹参（协同及增加华法林血药浓度）、木瓜、枸杞子、银杏叶、川芎、桃仁、益母草、姜*、莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、鸡血藤、赤芍、王不留行等。另外一些中草药如人参、贯叶连翘可通过诱导代谢酶减弱华法林的作用。患者服用的中药汤剂组方中无明显影响华法林的成分。入院第14天加用的银杏叶片则有可能增强华法林作用。

患者用药及饮食教育

潜在用药与华法林的药物相互作用

澳大利亚卫生部曾收到12份氨基葡萄糖与华法林合用后INR变化的报告，2例INR略有下降，10例INR升高（4.1～12），其中1例发生出血，1例发生咯血和皮下瘀斑［7］。患者因患有重度骨性关节炎可能服用氨基葡萄糖（药物或膳食补充剂）。药师教育患者应避免服用氨基葡萄糖，或者合用注意华法林的剂量调整，及时检测INR的变化。又由于非甾体抗炎药如塞来昔布等可使华法林的抗凝作用明显增强。药师提示若因关节炎疼痛服用非甾体抗炎药止痛，也应注意可能引起的INR增高。

饮食教育

因为很多膳食补充剂、保健品、非处方药和中草药能影响华法林的作用：蔓越莓、褪黑素、抗氧化剂、鱼油、龟苓膏与华法林合用时，INR可能升高；华法林合用多维元素片善存（含维生素K1）、含辅酶Q10的膳食补充剂（辅酶Q10化学结构类似于维生素K）时，INR可能降低。故药师提醒患者应告诉医师或药师自己所服用的膳食补充剂、保健品、非处方药和中草药。

此外，药师提醒患者应保持较稳定的维生素K1摄入量，含维生素K1的食物摄入过多可拮抗华法林作用。菠菜、卷心菜、甘蓝、莴苣、猪肝、菜籽油、豆油、猕猴桃、鳄梨等富含维生素K1，咖啡、燕麦、芦笋、生菜、橄榄油等维生素K1含量中等。一般来说蔬菜叶片的绿色越深，维生素K1的含量越高。国外曾报道一例服用华法林的老年患者饮用豆浆后INR发生降低，当停饮豆浆2周后复查INR值又恢复至目标范围。推测豆浆中的成分可能影响影响了华法林吸收和代谢［8］；因而豆浆、豆腐、豆腐干等豆制品对华法林的拮抗作用也值得注意。

讨论

华法林的治疗窗很窄，剂量不足达不到抗凝效果，剂量大了则增加出血风险。出血是华法林最常见的不良反应，同时也是很危险的不良反应，与血栓一样可以危及生命。华法林的抗凝强度受到很多因素的影响，常见的影响因素有：①饮食如食物中的维生素Ｋ、乙醇、大蒜、豆制品等；②药物相互作用可影响吸收、干扰代谢、抑制血小板功能、抑制维生素Ｋ依赖凝血因子合成、加快清除或干扰其他凝血途径等；③疾病或生理状态如肝肾功能异常、发热、甲状腺功能亢进、腹泻、呕吐、体力活动、激素水平等；④基因多态性，某些影响华法林代谢及作用的基因多态性很大程度上决定了华法林抗凝治疗剂量的个体差异。为保证用药安全，服用华法林必须定期监测凝血功能，按INR结果相应调整剂量，控制INR在目标范围内，疗效平稳后仍需定期监测INR。

新一代口服抗凝药物的靶点主要是凝血瀑布链中的Ⅱａ因子（凝血酶）或Ⅹａ因子。已上市的直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatran）、利伐沙班（rivar-oxaban）和阿哌沙班（apixaban），它们都在国外进行了大量的临床试验，并且取得了较好的预防卒中和血栓形成的临床疗效。新一代口服抗凝药的主要优势在于不需常规监测INR，且与药物或食物之间发生相互作用较少。目前这些新药的价格相对昂贵，日常药物费用超过华法林的数百倍；且利伐沙班和阿哌沙班现在国内批准的适应证也只限于预防髋、膝关节置换术后的静脉血栓形成，新药长期使用的安全性如何也有待评价。因此在相当长的时间内，华法林仍是我国慢性房颤患者重要的口服抗凝药物。

老年人常同时患有心血管、内分泌、呼吸系统等多系统的疾病，不得不接受多种药物治疗；而多种药物合用往往使药物相互作用发生的概率大增。本案例中药师利用专业知识，提示了与华法林的相互作用的6种药物，建议停用了其中3种对华法林影响最大的药物，最终医师接受了建议，患者INR下降至目标范围；药师根据患者病情，预警了其今后可能服用的药物与华法林潜在的相互作用；在膳食补充剂、保健品、饮食、不良反应辨识等方面对患者进行了教育。住院期间患者未发生出血或血栓事件。

今后临床药师可与临床紧密合作，开展基因多态性检测、血栓弹力图等先进的辅助检测，由专科药师建立抗凝门诊；结合国内外指南及专家建议，制定我院的抗凝协议，在患者教育、抗凝药起始用量、剂量调整、监测间隔、患者随访等方面提供全程化的药学服务，使抗凝治疗更安全、平稳、有效。(全文无删减，需要文献请留言)

END

平台内容包括原创、编辑整理和转载。我们尊重原创，所有转载内容均标明来源，如尽力查核仍未能发现出处则标明“转自网络”。如有疏漏，欢迎原作者及时联络署名或删除。