G蛋白偶联受体激动剂的研究进展
来源
药学学报
作者
石素梅,房元英,刘荣华,杨尊华江西中医药大学药学院
摘要
G蛋白偶联受体(GPR)是治疗2型糖尿病有希望的靶点,它既可以直接促进胰岛素的分泌,也能够通过刺激葡萄糖依赖性GIP/CLP-1的释放间接增加胰岛素的分泌,而不引起低血糖。小分子GPR激动剂具有显著的作用优势,使其成为开发2型糖尿病药物的研究热点之一。本文对近五年基于GPR靶点的抗糖尿病活性小分子进行综述。
关键词
G蛋白偶联受体;G蛋白偶联受体激动剂;2型糖尿病;低血糖;内在活性_正文_糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种慢性代谢性疾病[1],常由胰岛细胞分泌胰岛素不足引起。国际糖尿病联盟(IDF)的最新数据显示,年全球糖尿病患者已达4.63亿人,预计到年患病人数接近5.78亿,到年,这一数字将跃升至7亿[2]。在我国,成人糖尿病患病率也显著增加,从年0.67%的患病率增加到了年的10.4%,而未诊断糖尿病比例高达63%[3]。糖尿病患者由于能量转化过程存在障碍,在进食和/或禁食状态下无法使血糖维持在正常范围内,长期的高血糖水平会对血管、神经和肾脏等其他器官产生极其不利的影响,增加诱发并发症的风险,所以糖尿病患者常伴有溃疡[4]、周围神经病变[5]、肾病[6]等严重的疾病。另外,糖尿病还能促进其他疾病如肿瘤的发生发展,增加其发病风险和死亡率[7]。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病,其中,以2型糖尿病患者居多,约占患病总数的90%。传统抗糖尿病药物种类较少,包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素等,这些药物具有较好的临床疗效,但也会带来体重增加、低血糖、心力衰竭等不良反应。随着糖尿病药物的不断开发,目前已发现不良反应较少的药物,如胰高糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1,GLP-1)类似物、二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运体(sodium-glucosecotransporter,SGLT2)抑制剂、糖原合酶激酶-3(glycogensynthasekinase3,GSK-3)抑制剂等[8]。近年来,基于糖尿病的新靶点药物开发成为研究的热点,如G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor,GPR)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(proteintyrosinephosphatase-1B,PTP1B)、胰高血糖素受体(glucagonreceptor,GCGr)、G蛋白偶联受体40(G-proteincoupledreceptor40,GPR40)、GSK-3、糖原磷酸化酶(glycogenphosphorylase,GP)、11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroiddehydrogenase1,11β-HSD1)等,这些新靶点为抗糖尿病药物的研发提供了更多的方向[9]。其中,GPR由于其确切的作用机制,成为研发新型抗2型糖尿病药物的重要潜在靶点。
1
GPR
GPR属于A类(类视紫红质)G蛋白偶联受体家族中的一员,在人胰岛β细胞和胃肠内分泌L细胞中高度表达,被激动后使细胞内cAMP的浓度增加,进一步促进胰岛素、胰高血糖素样肽-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)和YY多肽(polypeptideYY,PYY)的分泌,从而调节血糖水平[10-12]。GPR内源性配体包括两大类,一类为磷脂,例如溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidyl‐choline,LPC)、溶血磷脂酰乙醇胺(lysophosphatidyl‐ethanolamine,LPE)和溶血磷脂酰肌醇(lysophosphati‐dylinositol,LPI)等[13];另一类为脂肪酸的酰胺衍生物,例如油酰乙醇胺(oleoylethanolamide,OEA)、N-油酰多巴胺(N-oleoyldopamine,OLDA)、2-油酰甘油(2-oleoylglycerol,2-OG)等[14,15]。GPR激动剂在糖和脂代谢中起着重要的作用,被认为是预防或治疗2型糖尿病和肥胖潜在的口服药物[16,17]。随着对GPR激动剂的深入研究,人们发现它不仅能预防或治疗其他代谢性疾病,如高胆固醇血症、血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化等[18-24],而且能影响破骨细胞的分化和融合,是骨吸收相关疾病的潜在治疗药物[25,26]。有研究报道GPR激动剂还能增强酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的抗癌作用,也许可以参与癌症化疗的治疗[27]。由此可见,GPR激动剂极具发展潜力,若能应用于临床治疗将会产生重要的价值。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
