为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第五十二期微课医院王欣教授，医院钟立业教授、医院史克倩教授、浙江大学医院张瑾教授共同探讨CLL治疗新进展。
CLL治疗新进展
钟立业教授
“淋”听钟教授说
CLL流行病学及机制研究
CLL在NHL中占比较大，在西方人群中较为多见，而在亚裔中发病率较低。CLL患者以老年人群为主，中位年龄68岁，近年来CLL死亡率大幅下降，5年生存率超过85.7%。CLL/SLL发病机制较为复杂，受多种生物信号协同驱动，如BCR信号通路、炎症信号通路、NOTCH信号通路等。除分子机制外，CLL细胞与其他微环境之间的相互作用在CLL发展过程中也起着至关重要的作用。同时，CLL/SLL患者均存在不同程度的免疫功能缺陷，包括CLL免疫逃逸及慢淋导致的体液免疫异常等。
初治CLL治疗进展
BTK抑制剂出现后CLL治疗逐渐趋向于无化疗策略，但BTK抑制剂需要长期使用不能停药，因此年ASH有诸多针对固定周期治疗的研究。CAPTIVATEII期临床研究一线采用伊布替尼+维奈托克治疗CLL，随后进行MRD评估，若MRD阴性则进行伊布替尼或安慰剂维持，MRD阳性则进行伊布替尼单药或伊布替尼+维奈托克两药维持。在两药联合后12个月外周血MRD阴性率为75%，骨髓MRD阴性率为68%；经随机后86例患者达到了外周血和骨髓的MRD长期阴性。随访1年后DFS伊布替尼组与安慰剂组DFS分别为%和95.3%，二者无显著差异。中位随访31.3个月，各组PFS都在95%以上，MRD未转阴的患者使用伊布替尼+维奈托克两药联合+维持治疗MRD转阴率可进一步提升。安全性方面，两药不良反应、治疗减量或中断率有所升高，但经过数月治疗后不良反应率大幅下降，腹泻、出血、感染为常见的不良反应，但发生率可控。总而言之，经过12个周期伊布替尼+维奈托克随机分配至安慰剂的uMRD患者的1年DFS率为95.3%，支持固定持续时间的治疗方法，所有治疗组30个月的PFS率均为＞95%。伊布替尼+维奈托克治疗的前6个月后，不良事件大部分减少，未观察到意外的安全问题。研究者认为，伊布替尼+维奈托克的无化疗的固定疗程治疗，与BM和PB的深度MRD缓解相关，是CLL患者的一线治疗的可选方案。
BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂已经显著改变了CLL的治疗前景，但是并非所有患者都适用于这些药物，且耐药机制也已经确定。PI3Kδ抑制剂提供了与BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂不同的作用机制，并已经证明在复发难治性CLL中具有良好的活性。但是，前几代PI3Kδ在初治CLL中的研究产生了显著的*性，导致因不良事件导致的停药率超过50%，并且需要早期终止研究。Umbralisib是一种新型PI3Kδ和酪蛋白-1ε双抑制剂，表现出对PI3Kδ亚型更高的选择性；Ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单抗，增强了抗体依赖型细胞*性，靶向CD20抗原的独特表位。Umbralisib联合Ublituximab耐受性良好，在既往接受过大量治疗的CLL患者具有良好的活性。UNITY-CLL研究对比了Umbralisib联合Ublituximab（U2）方案与奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥方案的疗效，在初治人群中，两方案2年PFS分别为76.6%与52.1%，PFS具有显著差异；亚组分析显示，除Rai分期III~IV期的患者外，所有患者均有较好的获益。在全体患者中，U2方案总体反应率较高，特别是在初治患者中反应率高于CD20单抗。该方案为固定周期疗法，中位暴露21个月，腹泻、中性粒细胞减少、ALT升高及胆红素升高的不良反应较为常见，在临床应用中应注意PI3K抑制剂的不良反应。总之，UNITY-CLL是首个在初治CLL患者中开展的PI3Kδ抑制剂随机研究，建立了这种治疗背景的新作用机制。U2这种新型的非化疗方案在治疗CLL方面具有高度活性，已验证的疗效包括对比O+Chl的免疫治疗方法，结果显示U2方案能够延长PFS，具有良好的安全性，且无论既往治疗状态如何，U2获益具有持续性。目前正在探寻U2作为三药联合基石的方案，其中三药联合方案包括维奈托克和BTK抑制剂。
年ASH公布了奥妥珠单抗联合伊布替尼和维奈托克治疗初治或复发难治CLL的II期研究，并报告了3年随访结果。其中初诊的59例患者多具有改良Rai分期高危、IGHV未突变、复杂CLL核型等不良预后因素。结果显示在初治及复发难治患者中，uMRD的CR率为28%，初治患者uMRD率为56%，复发难治患者为44%。初治和复发难治患者36个月PFS和OS普遍良好，均在95%以上。随治疗时间延长，MRD阴性率在逐渐上升。安全性方面，主要不良反应为感染和肿瘤，但除左心房粘液瘤外其余肿瘤并不严重。整体治疗安全性较高，只有12例患者在治疗期间发生3/4级不良反应。总之，固定疗程联合方案的总缓解率和uMRD率较高，在3年时缓解仍可持续，但仍需进一步随访评价更长期的持久性、MRD动力学和长期*性。该方案与奥妥珠单抗联合伊布替尼的比较目前正在两项3期协作组研究中进行。
复发/难治CLL治疗进展
MURANO研究探索了固定疗程VenR对比苯达莫司汀+利妥昔单抗方案治疗r/rCLL患者的疗效，年ASH公布了MURANO研究5年分析结果，显示VenR组5年中位PFS为53.6个月，BR组为17.0个月，二者具有显著差异；二者中位OS均未达到，uMRD的患者PFS和OS都显著更长。在83例uMRD的患者中，有约1/3的患者持续uMRD，另1/3的患者MRD转阳但未PD，不足1/3的患者MRD转阳且PD。使用VenR方案的患者MRD转阳的倍增时间更长，即对MRD效果更好。亚组分析显示了维奈托克的价值，但仍无法克服遗传学高危的不良预后因素。总之，在复发/难治性CLL患者中，接受VenR治疗的患者5年PFS为37.8%，EOT达到uMRD的患者3年post-EOTPFS为61.3%，对EOT转阳的患者，CD20单抗的加入也能延缓转阳速度，因此R/RCLL患者使用固定持续时间的VenR治疗仍需要进一步研究。
REANSCENDCLL研究了自体CAR-T联合伊布替尼治疗R/RCLL的疗效，其中大部分患者为高危患者。剂量调低组不良反应率增加，特别是NE和CRS，不同剂量组患者伊布替尼相关不良反应无显著差异。有效性方面，剂量调低组总反应率及uMRD率均高于大剂量组。因此临床初步试验显示R/RCLL/SLL对Liso-cel和伊布替尼耐受良好，3级CRS/NEs发生率低，无4/5级事件；Liso-cel+伊布替尼治疗后反应快速，ORR及uMRD率均较高。
CLL治疗新药的不良事件
BTK抑制剂的主要不良反应首先为血液学*性，包括血小板减少、粒细胞减少、出血、感染等事件。粒细胞减少方面，伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼发生率接近，处理时应注意预防。出血方面，泽布替尼与阿卡替尼相对低于伊布替尼，临床停药1周内血小板聚集的影响是可逆的，建议在侵入性手术之前和之后保持BTK抑制剂停药7天以上。血液稀释剂、抗血小板药物和抗凝剂均可能会增加出血风险。房颤的不良反应在伊布替尼中发生率最高，风险因素包括心脏危险因素、急性感染、房颤的既往史。AF并不是终止BTK抑制剂的绝对指征，应谨慎使用抗凝药，若房颤持续存在可考虑治疗和调整剂量的风险和益处。PI3K抑制剂Idelalisib和Duvelisib主要不良反应为感染、粒缺和腹泻，两者发生率不同。维奈托克腹泻发生率约为43%，恶心发生率42%，粒缺占45%%，此外还有溶瘤综合征的风险，应剂量递增给药。一项阿卡替尼治疗CLL心脏不良反应的混合回归分析显示，接受阿卡替尼单药治疗的CLL患者有17%发生心脏AE，很少停药，大多数患有心脏AE的患者均已存在危险因素。中位随访25.9个月，阿卡替尼单药房颤发生率4%，ELEVATE-RRIII期研究正在探索阿卡替尼与伊布替尼在高危CLL患者中安全性的对比。
讨论环节
（史克倩教授医院）
临床上应如何选择合适的BTK抑制剂？老年、虚弱、多器官功能不佳的患者应如何选择治疗策略、进行剂量调整？
（张瑾教授浙江大学医院）
临床中应如何选择适合固定周期治疗的人群？患者在BTK治疗过程中淋巴细胞未再下降，应继续治疗还是联合一个新的药物？
（医院）
房颤患者BTK抑制剂首选哪些药物？
（钟立业教授医院）
目前针对不同BTKi的选择尚无头对头临床试验的对比，现有数据显示泽布替尼出血和房颤风险更低，这类高风险患者可优选泽布替尼，此外还应考虑患者经济问题。BTK抑制剂对老年虚弱患者是一个好的选择，但应在用药前除外活动性感染以避免BTK抑制剂感染的不良反应。
适合固定周期治疗的患者尚无标准，临床工作中应满足患者年轻，有强烈停药需求，且无明确高危因素，最好在16个周期以上的治疗后达到MRD阴性。淋巴细胞居高不下的患者疗效可能达不到PR，这类患者可分为两类。老年人治疗的重点为提高生活质量，若患者单纯白细胞增高，无贫血，余一般情况良好，则可继续治疗；若患者高危或较为年轻，有转化为uMRD的愿望，则可能加药。由于CD20可能影响ADCC作用，可考虑加用维奈托克。
房颤分为多种，我们会请专家进行评估，若房颤不重而血栓影响较大可加用利伐沙班抗凝；若患者为持续性房颤可行射频消融。
大会总结
（医院）
本次大咖淋距离讨论了CLL治疗新进展。钟立业教授分享了年ASH会议报道的CLL治疗前沿，史克倩教授、张瑾教授结合临床对BTK药物选择、不良反应处理及老年虚弱患者的治疗进行了深入探讨。随着CLL治疗新药越来越多，治疗的安全性和患者管理需要我们不断探索。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。
下期预告
微课堂-大咖“淋”距离第五十三期
专家简介
夏忠*教授
医院血液肿瘤科
中国老年医学会淋巴瘤专业组副主任委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会后任主委
广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员
UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员
广州医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会临床药理协会常委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
郭凌川教授
主任医师副教授博士生导师
医院病理科主任
中华医学会病理学分会委员
中华医学会病理学分会第十二届青委会副主任委员
中华医学会病理学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会病理学分会主任委员
中国医疗保健国际交流促进会病理专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤病理专委会常委
中国病理学工作者委员会常务委员
中国医学装备协会病理装备分会常务委员
中国医学装备协会病理诊断部副部长
医院学会超微与分子病理学专委会常务委员
江苏省医师协会病理分会副会长
江苏省病理质控中心副主任
江苏省抗癌协会病理学分会副主任委员
中华医学会病理学分会分子病理学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会乳腺病理学组委员
《中华病理学杂志》通讯编委
《临床与实验病理学杂志》编委刘翠苓教授
北京大学基础医学院病理学系主任医师、副教授
医院病理科副主任
中国抗癌协会第五届淋巴瘤专业委员会常务委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会常务委员
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会恶性淋巴瘤
学术工作委员会委员
中华医学会病理学分会第十二届委员会淋巴造血疾病学组（协作组）委员
北京市海淀区医学会医疗纠纷技术鉴定专家库专家
袁玲教授
复旦大学医学院硕士研究生，长期从事血液学相关临床工作
擅长淋巴瘤，骨髓瘤等疾病诊治
精彩回顾
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