大知闲闲经食道心脏超声评估合并新发房 [复制链接]

翻译：秦医院

校译：医院

摘要

背景：心脏超声参数在评估房颤的脓*症患者的心血管风险方面的研究很少。我们旨在评估合并房颤的脓*症机械通气患者经食道心脏超声异常的发生率及其与心血管事件的关系。

方法：在这项前瞻性多中心先导性研究中，对左房/左心耳(LA/LAA,leftatrial/leftatrialappendage)功能障碍、严重的主动脉粥样硬化和左心室收缩功能障碍进行初步的经食道超声心动图检查，并在48~72h后重复检查LA/LAA血栓的形成。研究结果是第28天心血管事件的综合结果，包括动脉血栓栓塞事件(缺血性脑卒中、非脑血管动脉血栓栓塞、LA/LAA血栓)、大出血和全因死亡。

结果：研究人群包括94名患者(感染性休克63%,女性35%,中位年龄69岁)。LA/LAA功能障碍17例(19%)，严重主动脉粥样硬化22例(24%)，左心室收缩功能不全27例(29%)。在第28天，心血管事件的发生率为46%(95%置信区间[CI]：35~56)。发生动脉血栓事件7例(7%)，其中缺血性卒中5例，非脑血管栓塞1例，左心耳血栓2例。发生大出血18例(19%)。28天有27例(29%)死亡。感染性休克(危险比

结论：经食道心脏超声异常在合并新发房颤的脓*症机械患者中很常见，但只有左心室收缩功能不全与28天的心血管事件有关。

关键词：房颤，经食道心脏超声，卒中，出血，脓*症

背景

新发心房纤颤(New-onsetatrialfibrillation,NOAF)（下同，可以简写为房颤）是重症监护病房(ICU)中最常见的心律失常，约占重症脓*症患者的1/3。在这种情况下，与无NOAF的患者相比，NOAF患者大动脉血栓栓塞事件的发生率和死亡率的风险更高。关于血栓预防的决策应该基于心血管事件的绝对风险，包括动脉血栓栓塞事件、出血和死亡。然而，评估房颤患者血栓栓塞和出血风险的传统评分尚未在特定的脓*症中得到验证。

经食道心脏超声（transesophagealechocardiography,TEE)异常，如左心室(LV)收缩功能障碍、左房/左心耳(LA/LAA)功能障碍和严重的主动脉粥样硬化，与房颤患者动脉血栓栓塞事件的风险增加相关。特别是，由血液淤滞引起的LAA低血流速和致密的自发显影(spontaneousechocontrast，SEC)所揭示的LA/LAA功能不全，与血栓形成密切相关。因此，床边超声心动图可用于重症脓*症和NOAF患者的心血管风险评估。

因此，我们在10个法国ICU的合并NOAF的脓*症患者中进行了一项前瞻性、多中心、观察性、心脏超声的初步研究[FibrillationAtrialSepsisThrombus,FAST研究]，我们的目标是评估早期左室收缩功能障碍、LA/LAA功能障碍和严重的主动脉粥样硬化，并调查这些结构和功能参数与28天心血管事件发生的关系。

方法

患者选择

24个月(年11月至年11月)期间，所有在ICU入院或住ICU期间有显著的NOAF(包括房颤和心房扑动)的成人脓*症/感染性休克机械通气患者均符合条件。显著的NOAF定义为，尽管纠正了如低钾血症或低血容量等可逆危险因素，无房颤病史患者持续至少6小时或每天复发两次以上(30s)的房颤。脓*症/感染性休克依据spsis-3进行定义。NOAF的所有发作都被系统地记录在心电图上，由两位心脏病专家评估(任何不一致之处由共识解决)，并使用标准定义将其分类为房颤或心房扑动。有房颤病史的患者，其心血管风险部分取决于他们先前已建立的房颤用药方案，瓣膜性心脏病将房颤归类为“瓣膜性房颤”(严重的二尖瓣狭窄、机械性主动脉或二尖瓣狭窄)。TEE禁忌症、垂死(预期存活时间48小时)或决定限制性治疗的患者以及拒绝参与的患者不包括在内。

这项研究得到了法兰西岛人员保护委员会的批准。(ref.)，作为标准治疗的一个组成部分，根据法国法律，无需患者本人同意。关于这项研究的书面和口头信息被提供给患者或他们的近亲。

数据收集

人口学特征、病史、抗血栓药物、入院类别、简化急性生理评分II、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分在ICU入院时记录(详细定义见附加文件1：表S1)。在NOAF开始时(第0天)记录感染类型和脓*症相关器官衰竭评估（SOFA）评分。在ICU期间NOAF的管理由主管医生自行决定。

心脏超声

心脏超声是由熟练的重症医生在床边进行的，他们都有≥2年的TEE经验，具有胜任高级重症心脏超声的能力。检查使用最新的商用设备(CX50，AFFINITY70和IE33,PhilipsUltrasoundsystem,Bothell,WA；VIVID7、VIVID9和VIVIDI，GeneralElectricHealthcaresystem,Horten,Norway)。根据欧洲心血管影像协会建议，所有心脏超声研究，使用2.5MHz和3MHz换能器进行经胸超声心动图检查，然后使用5MHz多平面换能器进行TEE检查。每个患者在NOAF发病后48小时内进行超声心动图检查（初始TEE）。根据最初的TEE检查结果，有关治疗性抗凝治疗的改变由主管医生自行决定。为了解LA/LAA血栓的形成情况，在首次TEE后48~72h对仍在机械通气的患者(第二次TEE)进行第二次超声心动图检查。由主管医师自行决定进行的心脏超声作为补充心脏超声资料被记录下来。

主要的观察内容包括LA或LAA、LA/LAA功能障碍(包括LA/LAA致密的SEC和左心耳低血流速)、左心耳增大和严重的主动脉粥样硬化。LA/LAA血栓是指，存在有与心内膜和梳状肌在声学存在不同的边界，清楚而回声致密的腔内团块。LA/LAA致密SEC定义为在正常增益下，持续存在位于LA或LAA内的动态、旋转的腔内回声，形成细小的网状结构。用脉搏波多普勒探头在瓣口内1cm处记录记录左心耳的血流速度。评价顺行(排空)和逆行(充盈)方向的血流速度，并按照方案规定在至少3至5个连续的心动周期内求平均值。LAA低血流速定义为LAA充盈或排空速度25cm/s。按照方案规定，在90°平面测量左心耳的面积。LAA面积增大定义为LAA面积5cm2。按照方案和前面描述的方法，在每个水平上分析胸主动脉，包括升主动脉、近端和远端弓，以及降主动脉。重度主动脉粥样硬化定义为：突出的动脉粥样硬化斑块(在内膜表面上方处向主动脉腔内突出≥4mm的高回声区域)；或不稳定的动脉粥样硬化；或溃疡性动脉粥样硬化。使用双平面辛普森方法将左心室收缩功能障碍定义为左心室射血分数≤45%(轻度31-45%；重度≤30%)。

所有心脏超声数据均由两名有经验的观察者(VL和SE)以盲法脱机分析。观察员之间的分歧是通过协商一致解决的；如果观察员不能达成一致，第三个观察员(AC)审查这些研究，该观察员的判断具有约束力。

随访和结果

所有患者从第0天(纳入)随访到第28天。主要结果是心血管事件的发生，包括动脉血栓栓塞事件(缺血性卒中，非脑血管血栓栓塞，或心脏超声的LA/LAA血栓)，重大出血事件(根据国际血栓和止血学会的定义：重要区域或器官如颅内的症状性出血，与血红蛋白降低相关的出血，如血红蛋白下降≥1.24mmol/L，或导致输注≥2单位的血液或浓缩细胞，或致命性出血。次要结果是主要结果的单独组成部分(详细定义见附加文件1：表S1)。

除第二次TEE外，没有对动脉血栓栓塞事件进行系统筛查。动脉血栓栓塞事件和重大出血事件的诊断包含参与的ICU中心的日常观察中，并有参与的医生收集。一个独立的委员会裁决了动脉血栓栓塞事件和主要出血事件，并使用急性卒中治疗分类中的Org的停止卒中研究试验，评估了缺血性卒中和非脑血管血栓栓塞与NOAF的关系(详细定义见附加文件1：表S2，图S1)。

统计分析

数据分析中数量变量的中位数(四分位数范围[IQR])和分类变量的频率(百分比)。通过标准Cox模型检验与复合主要结局(心血管事件)的相关性。根据研究的TEE参数(左心室收缩功能障碍、LA/LAA功能障碍、严重的主动脉粥样硬化)建立了主要结果的多变量模型，并在单变量分析中对与此结果相关的变量进行了额外的调整。对首次发生动脉血栓栓塞症事件或主要出血事件(考虑竞争死亡风险)的单变量病因特异性Cox模型和全因死亡率的标准Cox模型进行了与二次结局(综合一级结局的个别部分)的相关性的检验。结果表明，首次发生动脉血栓栓塞症事件或主要出血事件(包括死亡的竞争风险)的单变量COX模型和全因死亡率的标准Cox模型进行了相关性检验。仅针对主要结果建立了多变量模型，因为事件的数量被判断为太少，无法避免与其他结果的过度拟合。所有存活模型在第28天进行审查。以其95%置信信区间(CI)评估和报告危险比(HR)。所有检验均为双尾检验，p值0.05被认为具有显著性差异。使用R版本3.6.3(RCoreTeam；R统计计算基金会，奥地利维也纳)进行统计分析。

结果

基线临床特征和TEE结果

在研究期间，94名患者(63名男性和31名女性)接受了基线临床特征和TEE检查，平均年龄69岁(IQR：61-77岁)(研究流程图如图1所示)。从ICU到NOAF发作的中位时间为2天(IQR：1-4天)(房颤93例，心房扑动1例)。基线临床特征如表1所示。CHA2DS2-VASc评分中值为3(IQR：2-4)，HAS-BLED评分为2(IQR：1-3)。最初的TEE研究是在NOAF发病后平均1.3天(IQR：0.7-2.1天)进行的。47%的患者在初始TEE期间出现NOAF(有关TEE期间其他血流动力学参数的详细信息见附加文件1：表S3)。19%的患者存在LA/LAA功能障碍，包括LA/LAASEC(7%)和LAA血流速减低(12%)。24%的患者被诊断为严重的主动脉粥样硬化。29%的患者出现左心室收缩功能不全。所有患者均无LA/LAA血栓形成(表2)。关于TEE研究的治疗效果，3%的患者在TEE后开始抗凝治疗，原因是LA/LAA致密的SEC(n=2)和严重的主动脉粥样硬化(n=1)。

图1患者入组流程图

表1根据28天动脉血栓栓塞事件、大出血事件和死亡分组的基线临床特征、初始严重程度和初始房颤发作的处理

表2根据28天动脉血栓栓塞事件、大出血事件和死亡的初始经胸和经食管超声心动图变量

IQR四分位数,LA左房、LAA左心耳,LV左心室,LVEF左心室射血分数,RV右心室、SEC自发显影,ap0.05，与无动脉血栓栓塞组比较；bp0.05，与无大出血事件组比较；cp0.05，与存活组比较；6定义为胸骨长轴心切面舒张末期右室和左室舒张末期面积比；e主动脉狭窄2例,二尖瓣关闭不全1例,主动脉瓣关闭不全1例；fLA/LAA致密SEC或LAA低血流速；gLAA排空速度25cm/s或LAA充盈速度25cm/s

ICU期间的NOAF管理

在ICU期间，67名患者(71%)尝试了NOAF治疗，65名患者(69%)使用了胺碘酮，23名患者(24%)使用了电复律。23例电复律之前的处理包括8例治疗性抗凝和13例使用TEE排除LA/LAA血栓。在ICU期间，50例(53%)患者在NOAF发病后1天(IQR：0-2天)进行了治疗性抗凝治疗。28天内，15名患者(16%)NOAF持续存在(附加文件1：表S4).

结局

第28天心血管事件发生率为46%(95%可信区间：35-56)，死亡27例(29%)。7名患者(7%)在NOAF发病后的中位数6天(IQR：4-7天)后至少出现一次动脉血栓栓塞事件。动脉血栓栓塞事件包括5例缺血性卒中(3例明确，1例可能，1例明确与NOAF无关)，1例非脑血栓栓塞(可能与NOAF有关)，2例左心耳血栓。64例患者在NOAF发病4.2天(IQR：3.3-5.1天)后进行了第二次TEE检查，发现1例LAA血栓。由于缺血性卒中的临床发生，在NOAF发病17天后的另一次TEE中诊断出第二个左心耳血栓。详细说明了每个动脉血栓栓塞事件的机制见表3。18名患者(19%)在NOAF发病后的中位数8.5天(IQR：3.5-12天)后至少发生一次重大出血事件。主要出血事件包括21例颅外出血和2例颅内出血(附加文件1：表S5)。10例患者(11%)出现重大出血事件，被归类为危及生命，其中2例为致命性消化道出血。在首次动脉血栓栓塞和重大出血事件发生时，分别有5名患者(71%)和12名患者(67%)接受了治疗性抗凝治疗。

表天动脉血栓事件的描述

与心血管事件相关的因素

基线生命特征在有或无心血管事件的患者之间相似(附加文件1：表S6)。在最初的严重程度和NOAF治疗中，感染性休克和NOAF发作当天的电复律尝试与心血管事件相关(分别为HR：2.72；95%CI：1.30-5.69和HR：2.33；95%CI：1.17-4.65；附加文件1：表S6)。关于TEE参数，只有左室收缩功能不全与心血管事件相关(HR：2.75；95%CI：1.48-5.08；附加文件1：表S3)。与无左心室收缩功能不全的患者相比，轻度左心室收缩功能不全患者的心血管风险更高(HR：2.39；95%CI为1.14-4.63)，而重度左心室收缩功能不全患者的心血管风险更高(HR：4.2；95%CI为1.79~10.05)。由TEE参数建立的多变量模型，加上对感染性休克和NOAF发作当天的电复律尝试的额外调整，确定左心室收缩功能障碍(HR：2.06；95%CI为1.05至4.05)是心血管事件的唯一独立预测因子(表4)。对基线临床特征(SAPSII评分、CHADS2Vasc2和HAS-BLED)和抗血栓治疗(NOAF发病当天的抗血小板治疗和治疗性抗凝治疗)的额外调整并未实质上改变所报告的风险比的大小(附加文件1：表S7)。

表4心血管事件相关因素的单因素和多因素分析a

CI置信区间，HR危险比，LA左心房，LAA左心耳，LV左心室,a动脉血栓栓塞事件、大出血和全因死亡，b新发房颤发作的第一天，cLV射血分数≤45%，d第一次心脏超声，eLA/LAA自发显影或LAA低血流速

心血管事件的每个组成部分的相关因素

动脉血栓栓塞事件

有动脉血栓栓塞事件的患者和无动脉血栓栓塞事件的患者在NOAF发病当天的基线临床特征、严重程度和管理方面没有显著差异，紧急手术情况除外(表1)。特别是，CHA2DS2-VASc评分在两组之间是相似的。关于TEE参数，只有显著的左心瓣膜疾病与动脉血栓栓塞事件的风险增加相关(表2)。

大出血事件

大出血患者更多地接受初始电复律，而两组之间的失血评分和初始治疗抗凝(表1)相似。左心室收缩功能不全和左心瓣膜病变唯一与重大出血事件相关的TEE参数(表2)。

28天死亡率

存活者和死亡者的28天死亡率基线临床特征、初始严重程度和NOAF处理相似，但ICU入院时简化的急性生理学评分II的评分与死亡率相关(表1)。左心室射血分数是唯一与死亡率相关的TEE参数(表2)。

讨论

我们的研究旨在描述脓*症合并NOAF机械通气重症患者的早期TEE异常，并通过对TEE进行系统全面的形态学检查来评估心血管风险。我们发现左室收缩功能障碍、严重的主动脉粥样硬化和LA/LAA功能障碍是常见的，心血管事件的发生率非常高，包括动脉血栓栓塞事件(7%)、大出血事件(19%)和全因死亡(29%)。在最初的TEE异常中，只有左室收缩功能不全独立地与预后不良相关。

血栓和出血风险

与我们的结果一致，Yoshida等人报道，患有NOAF的ICU患者卒中发生率为4.6%。Walkey研究结果显示，与他们的同龄人相比，患有NOAF的脓*症患者发生住院卒中的风险更大。我们还报告了重大出血事件，其中大多数是危及生命的事件，几乎是血栓栓塞事件的三倍(19%vs7%)。类似地，Walkey等人结果显示，在一大批脓*症和NOAF患者的回顾性队列中，出血发生率为12.6%。在我们的队列中，危重患者的胃肠道出血比之前的队列中更常见、更严重。Krag等人在名危重患者中，报告了2.4%的临床重要消化道出血的发生率，无一例死亡。需要机械通气的ICU患者中常见的上消化道病变也可能增加接受抗凝治疗的脓*症患者的出血风险。因此，脓*症和NOAF患者的血栓形成和出血风险似乎比心内科病房的报告要高。在最近的一项临床试验中，Pluymaerkers等人在急诊科研究了NOAF患者的早期复律与延迟复律，报告动脉血栓栓塞事件的发生率为0.5%，在随访的4周内没有重大出血事件。

在这种背景下，心血管事件的潜在机制是复杂的。NOAF可能是脓*症严重程度更高的标志，与血液动力学崩溃、全身炎症增加和凝血障碍导致的血栓形成和出血事件的风险增加相关。脓*症易诱发NOAF患者的LA/LAA血栓形成。Virchow的三联症（包括异常血流瘀滞、高凝状态和内皮功能障碍）在这种情况下可能会加剧。在这种情况下，显著的左心瓣膜疾病，与我们队列中血栓事件的发生相关，可能是导致血栓事件发生的潜在病因。此外，由于纳入标准的原因，一些患者可能有未被识别的阵发性房颤。最后，无论NOAF如何，因脓*症在ICU住院并需要机械通气的患者似乎有较高的基础血栓形成和出血风险，这在我们的老年患者队列中显示，这些患者经常合并心血管疾病和高血压病。

治疗性抗凝

观察数据表明，治疗性抗凝与缺血性卒中风险的降低无关，但与脓*症和房颤倾向评分相匹配的患者的出血风险较高有关。然而，目前还没有关于合并NOAF的脓*症患者抗凝治疗的净临床效益的可靠数据。与我们的结果一致，吉田等人报道40%的NOAF危重患者接受了治疗性抗凝治疗。在符合早期NOAF复律的感染性休克患者(24小时)中，法国最近的一项调查显示，22%的强化治疗者立即开始治疗性抗凝，27%的人在24小时后开始治疗性抗凝，44%的人在持续的NOAF持续48小时后开始治疗性抗凝。同样，我们报告了只有三分之一的患者在电击前接受了治疗性抗凝治疗。最近的欧洲指南建议在任何紧急心脏复律前进行治疗性抗凝，这些偏离证实了心脏科路径似乎不适合有高出血风险的脓*症患者。根据我们的结果，对于脓*症患者NOAF的特异性治疗，如电击和治疗性抗凝，应谨慎使用。因此，确定脓*症和NOAF患者最有可能从治疗性抗凝中获益是一个主要的临床挑战。我们发现CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分用于心内科病房的临床抗凝决策，与任何心血管事件无关。类似地，Walkey等人报道，在一大批合并房颤的脓*症患者的回顾性队列中，CHA2DS2-VASc评分在对脓*症期间卒中风险分层方面表现不佳。最后，我们的结果证实了床边心血管风险评估工具的必要性，以帮助做出关于抗凝治疗及其时机的决定。

TEE用于心血管风险评估

TEE指导的心血管风险评估策略可能是有问题的。虽然最初的TEE显示频繁的左心耳功能障碍(包括致密的SEC或者低血流速)、严重的主动脉粥样硬化和左心室收缩功能障碍，但只有最后一项与不良预后相关。此外，在三分之二的患者中，系统的早期TEE和第二次TEE只显示了一例左心耳血栓。根据我们的结果，Seemann等人报告有40%的患有脓*症的感染性休克患者存在心肌功能障碍。左心室收缩功能不全和NOAF可能是脓*症功能障碍的两个组成部分。脓*症时左心室收缩功能不全的临床和预后意义仍有争议。然而，我们的研究结果表明，左室收缩功能不全合并NOAF与预后不良有关。先前的两项研究报告了在接受NOAF心脏复律的非卧床心脏病患者中血栓、致密SEC和严重的主动脉粥样硬化的患病率。与我们的结果相比，Kleemann等人报告了相似的患病率，分别是血栓(1%)、致密SEC(9.5%)和主动脉粥样硬化(21%)，而Stoddart等人报告患病率较高，分别是血栓(14%)和致密SEC(39%)的患病率较高。这些差异可能是由Stoddart等人的研究中结构性心脏病患者数量较多（94%）所解释的。与Kleemann等人的研究是49%，我们的研究为18%。

研究强度和局限性

这项多中心研究是在10医院的ICU进行，在那里TEE常规用于机械通气的重症病人。我们这项研究的主要优势是：（I）全面搜索心血管事件的风险因素，包括两项连续TEE研究(最初的TEE用于识别心血管事件的高风险患者，第二项TEE用于调查LA/LAA血栓的形成)；(II)其前瞻性设计，可判断动脉血栓栓塞事件和重大出血事件；(III)就资格标准而言，每个中心每月0.5名患者的平均纳入水平似乎是一个适当的数字，与连续和详尽的招募一致。我们的研究有几个局限性。首先，相对较少的患者数量限制了所有分析的能力。这可能解释了TEE异常与预后之间没有关联的原因。人们也可以反对动脉血栓栓塞事件可能是一种更相关的主要结果，但我们没有考虑这一选择，因为它的发生率很低。取而代之的是，我们使用了反映治疗性抗凝净临床益处的综合结果。其次，动脉血栓栓塞事件的发生率可能被低估了，因为以下事实：(I)没有在所有患者中进行第二次TEE；(II)在NOAF发作后的头几天进行的TEE可能没有在这一时间框架内捕捉到LA/LAA血栓的形成；(III)脑磁共振成像不系统。第三，本研究是一项观察性研究，具有潜在的指征偏倚。节律/心率控制和治疗性抗凝可能影响血栓和出血事件的发生。第四，我们排除了有房颤史的患者，他们的长期心血管风险分层已经得到了很好的研究。第五，尽管一个独立委员会使用先前公布的分类评估了动脉血栓栓塞机制，但将“心脏-主动脉栓塞”和脓*症相关性低血压作为卒中的原因进行明确区分仍然很困难。最后，由于这项研究是在法国进行的，我们的发现可能不适用于其他地方，然而，其他国家报告的心血管事件发生率与我们的发现相似

结论

TEE异常(包括LA/LAA功能障碍、严重的主动脉粥样硬化和左心室功能障碍)和心血管事件在合并NOAF的脓*症重症患者中很常见。然而，只有左室收缩功能障碍与心血管事件独立相关。因此，尽管样本量相对较小，经食道超声心动图在评估心血管风险方面似乎是有限的。

杨韵沁、陈开化、张大倩、张涛、李明睿

陈焕、刘丽霞

CCUSG宣传组