病例分析VKORC1CYP2C9慢代谢 [复制链接]

本文就1例VKORC1/CYP2C9慢代谢型房颤合并感染患者华法林剂量调整病例进行分析，阐述基因多态性以及合并用药对INR值的影响，为临床医师及临床药师提供警示及参考。

李静丨精准心在线

病例资料

基本信息

患者女，汉族，51岁，身高cm，体重45kg。因心累、气紧加重半月，便血2天，于年1月4日入院。1月前患者无明显诱因出现心累、气紧，活动后加重，难以缓解，住院诊断为“心衰心功能Ⅳ级、心房纤颤”，经治疗后好转出院。出院带药：华法林3mgpoqd抗凝，呋塞米40mgpobid、螺内酯40mgpobid、、氢氯噻嗪50mgpoqd、利尿，地高辛0.mgpoqd强心。出院1个月未正规复查凝血功能，住院2天前出现便血。

诊疗过程

1月8日患者入院查体：体温36.7℃，脉搏82次·min-1，血压/68mmHg。心率82次/分，心率不齐，第一心音强弱不等，脉率小于心律，心尖部可闻及明显杂音，心界双侧轻度增大。

辅助检查：血液分析：白细胞计数23.02*/L，中性粒细胞计数20.38*/L，中性粒细胞百分比88.5%，CRP26.2mg/l，细菌性肺炎诊断明确，使用哌拉西林钠他唑巴坦钠2.5gtid抗感染治疗。

丙氨酸氨基转移酶U/L，天门冬氨酸氨基转移酶U/L，碱性磷酸酶U/L示肝功能异常，使用二氯醋酸二异丙胺mg静滴qd护肝。B型钠尿肽pg/ml，肌钙蛋白-I0.30ug/L，肌红蛋白.90ug/L，肌酸激酶同工酶13.60ug/L。

患者诉有反酸，呕吐，呕吐物为胃内容物，使用泮托拉唑80mg静滴qd抑酸，凝血四项：54.9秒，国际标准化比值（INR15.62），凝血酶原时间.7秒且大便隐血阳性，嘱患者立即停用华法林并予以维生素K12ml肌注和维生素C注射液5ml静滴qd改善凝血。

1月9日复查凝血四项，部分凝血活酶时间48.7秒，国际标准化比值8.03INR，凝血酶原时间86.7秒，继续予以维生素k12ml肌注和维生素C注射液5ml静滴qd促凝血。

1月10日再次复查凝血四项，国际标准化比值（INR）3.00，凝血酶原时间32.4秒；予以维生素C1mL静滴qd。

1月14日复查凝血四项，国际标准化比值INR1.37，凝血酶原时间14.8秒。大便检查隐血阴性。治疗上加用低分子肝素钙iu皮下q12h抗凝，大便检查隐血阴性。李璐副主任医师查房后指示：患者目前诊断明确，大便阴性，治疗上加用低分子肝素钙IU皮下q12h抗凝；

1月18日患者现病情较前稳定，并改用华法林3mg（1片）口服qn抗凝。在此治疗期间患者使用药物还包括烟酰胺注射液，米力农注射液，呋塞米注射液等。

1月20日复查凝血四项，国际标准化比值INR（1.47），凝血酶原时间15.9秒，肝功能测定显示患者现肝功能较前恢复。患者1月18日停用哌拉西林钠他唑巴坦钠后仍有咳嗽咳痰等症状且未见减轻，因此于1月20日继续予以哌拉西林钠他唑巴坦钠2.5g静滴q12h，抗感染治疗。

1月25日凝血四项显示部分凝血活酶时间56.8秒，国际标准化比值（INR3.85），凝血酶原时间41.6秒。请临床药师会诊，临床药师针对患者目前所用药物，分别从药物的相互作用、不良反应及华法林代谢基因型等方面进行排查，为医师提供用药方案。

根据《欧洲心脏病协会心房颤动处理指南（年版）》，推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统评估患者血栓风险，该患者年龄心力衰竭（1分），女性（1分），总评分为2分，应当服用口服抗凝药进行抗凝治疗。根据HAS-BLED出血风险评分，该患者有出血史（1分），异常的肝功能（1）分，INR值不稳定（1分）总分3分，属于出血高危患者[7]，对于此类患者华法林的用药剂量需要十分谨慎。

华法林基因检测结果显示该患者基因型为CYP2C9*1/*3，VKOCR1-AA，酶活性较野生型降低，属慢代谢型。IWPCdosecalculator模型计算软件根据患者的年龄、身高、体重及合并用药等计算该患者的华法林初始剂量为1.1mgqd。随后依据基因检测结果及患者自身身体恢复情况，调整华法林给药剂量1.5mgqn，继续监测INR，直至出院，患者华法林的给药剂量维持在1.5mgqn，INR值控制在2-3，未再发生出血的情况，病情稳定予以出院，根据结果调整华法林剂量华法林（1.5mgqn）治疗抗凝。

嘱患者应保持饮食结构的均衡，不要盲目多食或禁食某种食物，不能随意增减剂量，服药期间是否能服用其他药物须咨询医师或临床药师，定期复查INR，监测有无牙龈出血、大便带血等情况，若出现及时就诊。

病例讨论

华法林在亚洲人群的平均达标剂量约为3mg，多数患者可在该剂量下达到INR的治疗范围[8]，但是基因多态性、患者肝肾功能、合并用药情况等均会导致华法林代谢及药效差异，会影响不同患者相同剂量下的INR值，以及同一患者不同生理病理情况下的INR值。

基因多态性对华法林给药剂量的影响

JonatanD等人的研究表明CYP2C9*1/*3所需华法林的剂量较CYP2C9*1/*1降低19.6%[9]。维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）基因负责编码维生素K环氧化物还原酶的重要亚基，该基因启动子区-G＞A的突变导致VKORC1mRNA表达水平显著下降，影响了华法林的敏感性[10]，该突变在中国人群中的突变比率为94.2%左右（NCBI数据），因此中国人的临床使用剂量较西方人偏低。

大样本的对照研究证实，VKORC1和CYP2C9的基因突变均为影响华法林抗凝效应的重要遗传因素[11]。本例患者检测的基因型为CYP2C9*1/*3、VKORC1AA型，属华法林敏感型，美国食品药品监督管理局推荐，携带此两种基因型的华法林推荐日剂量为0.5~2mg，同时根据IWPCdosecalculator模型计算出该患者华法林的维持日剂量为1.1mg，考虑到患者自身肝肾功能及病情恢复情况，最终临床药师建议其维持剂量为1.5mgqd。而该患者服用的华法林初始剂量为常规的3mgqd，比最终的维持剂量1.5mgqd高出了一倍，这也是导致INR异常升高的原因之一。

肝功能对INR的影响

在入院时查肝功，丙氨酸氨基转移酶U/L，天门冬氨酸氨基转移酶U/L，，碱性磷酸酶U/L，明确示肝功能异常。肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所，肝功能降低，合成维生素K的能力下降，华法林作用增强，研究表明肝功能受损患者服用华法林后易发生出血，该患者入院时查肝功能明显异常，其入院时INR值超高可能与此有关。

合并用药对INR的影响

华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用。本例患者因肺部感染使用的哌拉西林钠他唑巴坦钠，可抑制肠道菌群，减少维生素K的生成，因此华法林合用哌拉西林钠他唑巴坦钠可能增加出血风险[12]。该患者第二次恢复使用华法林时，其肝功能已经基本好转，而其在服用华法林7日后复查INR值异常，可能与其合用哌拉西林钠他唑巴坦钠有关。

该患者由于有胃炎且住院期间出现反酸等胃部不适，因此使用了泮托拉唑抑制胃酸分泌。泮托拉唑主要代谢酶为CYP2C19和CYP3A4，而华法林的R异构体主要由CYP3A4和CYP1A2代谢[13]。两者均需要经CYP3A4代谢，因此两者合用可能使华法林代谢减慢，血药浓度增加，增强抗凝作用，INR值异常升高。因此临床药师也建议将泮托拉唑替换为非酶代谢途径为主的雷贝拉唑。

小结

本例患者入院时INR值高达15.62，有便血，且肝功能明显异常，医生嘱其立即停服华法林并肌注维生素K改善凝血，最终INR降为1.47后继续口服华法林。但服用华法林7天后INR值再次增高为3.85。临床药师会诊后建议停药一天，监测INR并行CYP2C9/VKORC1基因检测。

由于患者年龄、性别、体重、目标INR等非遗传因素可解释华法林剂量差异的6-12%，而结合CYP2C9和VKORC1和非遗传因素可解释华法林剂量差异的33-60.8%，因此临床药师在为患者制定个体化用药方案时考虑了基因检测结果、患者肝肾功能、合并用药情况及自身生理情况，同时查阅相关文献建议将泮托拉唑替换为雷贝拉唑，并将3mgqd华法林用药剂量替换为1.5mgqd。协助医生根据患者的个体情况制定了个体化华法林用药剂量，使患者INR成功达到目标范围。

此外，华法林抗凝患者的用药依从性是决定抗凝效果和出血不良反应的重要因素，因此临床药师亦对其本人及家属进行了详细的用药指导，以避免提前停药及随意增减剂量等不良事件，保证抗凝治疗的连续性。（全文完）

欢迎留言与作者进行个体化用药探讨！

作者简介

李静主管药师

药理学硕士，成医院，主管药师，主要从事药物基因组学与个体化用药研究。截至目前发表SCI1篇，核心期刊论文10余篇，专利3项。

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