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兮作为最早被发现的致癌基因之一，KRAS突变在人类癌症中非常普遍，占30%左右。而KRAS（G12C）突变是肺癌中最常见的致癌突变之一。由于在结构上缺乏让小分子或药物结合的靶点,几十年来科研人员一直在寻找专一靶向对这个小GTP酶的药物却没有任何突破。所以KRAS被广泛认为是一个不能成药的蛋白。直到近几年，能够特异靶向KRAS（G12C）突变的小分子药物终于被研发出来，这些G12C抑制剂能够特异结合非活性KRAS(G12C)[即GDP结合的KRAS]，通过影响KRAS-GDP和KRAS-GTP的循环，而显著降低GTP结合的KRAS水平（活性KRAS），从而抑制KRAS与下游信号分子的相互作用。目前已有两种G12C抑制剂被批准进入临床试验。而现有的临床一期试验数据表明近半数的肺癌病人对这类抑制剂仅有部分的反应（partialresponse)。这意味着此种抑制剂并不能有效的治疗这些患者。虽然他们都存在KRAS（G12C）突变，但他们对这种抑制剂都有不同程度的“耐药性”。为什么会存在这种现象，以及如何提高此类病人对G12C抑制剂的敏感度成为影响G12C抑制剂在临床上成功治疗相关癌症的关键。年1月8日，纪念斯隆.凯特癌症中心的PiroLito教授课题组（第一作者为JennyY.Xue和Yuleizhao博士）在Nature杂志上发表了文章“Rapidnon-uniformadaptationtoconformation-specificKRAS(G12C)inhibition"。在此文中，其团队检测和解读了癌细胞在接受G12C抑制剂作用时的表现以及产生耐药性的机制并提出了有效的解决方法。在这篇文章中，作者首先发现多种具有KRAS(G12C）突变的癌细胞系在G12C抑制剂的作用下，其内部KRAS（G12C)的活性（GTP结合状态）最初是被抑制的，然而之后其活性很快（72小时左右）又会重新增高，同时其下游的信号通路也随之激活，这种变化过程与继发耐药性相一致。为了研究癌细胞是如何对G12C抑制剂进行反应并产生这种耐药性的，研究人员利用单细胞RNA测序技术，从单细胞水平上研究了三种肺癌细胞系分别在G12C抑制剂处理的0，4，24和72小时的组成及状态。他们发现在抑制剂作用的短时间内，一些癌细胞处于静止状态（quiescentstate),此类细胞中KRAS活性很低。然而同时存在其他一些细胞能够重新进入细胞周期，进而继续进行增殖。通过进一步研究发现，一些处于静止状态的癌细胞在对于KRAS下游增殖信号通路受抑制的情况下能够产生新的KRAS（G12C）蛋白。此后研究人员利用CRISPR全基因组筛选技术来寻找能增强这些癌细胞系对G12C抑制剂有协同作用的基因。通过对筛选以及单细胞RNA测序得到的数据进行综合分析，作者发现EGFR和AURK信号通路在增强癌细胞对G12C抑制剂敏感度上有重要作用。在给予荷瘤小鼠G12C抑制剂的同时，加入EGFR抑制剂或AURKA抑制剂能够有效增强肿瘤对于G12C抑制剂的敏感度。更多研究发现，这些新生成的KRAS（G12C）蛋白能够在上皮生长因子受体激酶（EGFR）和蛋白激酶AURKA的作用下持续保持活性（GTP结合状态）：EGFR能够促使KRAS从GDP状态转化为GTP结合状态（活化状态）；而AURKA能够通过结合KRAS来保持其活化状态。由于G12C抑制剂只结合非活性状态下的KRAS（G12C）（GDP结合状态），从而失去对这些KRAS的抑制作用，因此这些细胞能够对G12C抑制剂耐受（图一）。而如果这些细胞中的EGFR和AURKA活性很低或者受到抑制，那么新生成的KRAS蛋白不能够很快的从非活性状态转为活性状态，进而增强了G12C抑制剂结合并抑制它的几率。图一综上，此篇工作发现KRASG12C突变的癌细胞通过产生新的KRASG12C蛋白，后者在EGFR和AURK信号通路的作用下能够快速转变并保持在活性状态，进而使细胞对此类抑制剂产生耐受。此项研究为临床应用G12C抑制剂进行相关癌症治疗时所产生的部分耐受问题提供了理论基础，并为如何克服此类耐受提供了可行的依据。原文链接：
