白癜风专家祛白季 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_6669959.html欧洲心脏病学杂志年初巨献：由多名心血管领域国际资深专家对心血管急性冠脉综合征、介入治疗、瓣膜性心脏病、心律失常、心力衰竭、影像、主动脉及外周心血管及预防等多个领域的数百项研究进行梳理。令读者获益匪浅。
本期我们全文翻译了由欧洲知名心脏病专家：AdrianPBanning、FilippiCrea及ThosmasFluscher主要在急性冠脉综合征的机制、诊断、治疗及预后几个方面，对年在权威医学杂志发表的50篇ACS相关研究进行的梳理和总结。借新春来临之际奉献给国内心血管领域的读者。
医院心内科孟华医生全文翻译，医院刘巍教授校正。
前言
在过去的50年，由于引入电除颤、β受体阻滞剂、溶栓剂、阿司匹林、直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、P2Y12抑制剂、他汀类药物、桡动脉通路以及PCSK9抑制剂等，急性冠脉综合征（ACS）的管理取得了长足进步1。尽管采取了所有这些补救措施，但仍然存在急性死亡风险，尤其是出现心源性休克或心肺复苏后以及在接下来的几年中反复出现心血管事件（MACE）的患者2。因此，对ACS的管理仍未得到满足。
年，《欧洲心脏杂志》和其他期刊上发表了许多重要论文，加深了我们对ACS及其管理的认识。目前认为，出现急性胸痛心电图（ECG）或生物标志物改变的患者临床表现为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），其原因可能为：动脉硬化、冠状动脉夹层3、心碎综合征4,5、非阻塞性冠状动脉引起的心肌梗死6，心肌炎7。遗传学
全基因组测序和早发急性心肌梗死
单基因突变相关的家族性高胆固醇血症（FH）和高多基因突变得分（许多常见突变的累积影响）对早发性心肌梗塞（MI）发病率影响和重要性仍不确定。通过全基因组测序，可确定每个个体的单基因突变和多基因突变得分。Khera等8对例早发急性心梗住院患者进行了全基因组测序以评估FH以及多基因突变得分的发生率及其临床重要性，在1.7％的患者中观察到了FH突变，在17％的患者中观察到高的多基因突变得分，这两种情况均导致早发急性心梗发病率升高3倍。
除了临床风险分层，我们还可以通过多基因突变评分来深化对急性心梗机制的认识。的确，高多基因评分相关的风险并不具备一个非常清晰的致病机制，而是多种风险途径的定量混合。
病理生理
OCT发现的斑块破裂和愈合
斑块侵蚀和斑块破裂的机制和病理学基础不同。斑块侵蚀富含基质，脂质不足，并且通常缺乏突出的巨噬细胞聚集，而斑块破裂的特征是较薄的纤维帽，大的脂质池和丰富的泡沫细胞9。一项前瞻性研究纳入例STEMI患者，应用OCT检查罪犯血管，Tan等10发现三甲胺N-氧化物（TMAO）水平在斑块破裂患者中显著且独立的高于斑块侵蚀患者，ROC曲线下面积为0.89。MAO是肠道微生物依赖性代谢产物，来源于饮食中的磷脂酰胆碱和胆碱。因此，血清TMAO水平是一种潜在的作为STEMI患者斑块破裂且与预后相关的新型生物标志物，因为斑块破裂和斑块侵蚀的危险分层和管理是不同的。愈合的斑块破裂或斑块侵蚀被认为是ACS终止的标志。然而，斑块愈合在缺血性心脏病发展过程中的作用尚不清楚，OCT已被证实可用于检测已愈合的斑块，因此，可提供评估临床相关性的机会。Vergallo等11在缺血性心脏病的两组极端临床表现患者中评估了斑块愈合：（a）：ACS患者：既往至少3次AMI或至少4次ACS其中至少1次AMI；（b）：长期的慢性冠脉综合征患者：至少3年的稳定性心绞痛病史且既往无ACS，在第一组中仅仅评估非罪犯血管。研究发现，与慢性冠脉综合征和长期心绞痛的患者相比，反复发作ACS的患者动脉粥样硬化表型明显不同，包括愈合的冠状动脉斑块的发生率低得多，这表明斑块愈合可能在IHD患者的自然发病过程中发挥作用。在另外一个OCT研究中，Fracassi等12在例ACS患者罪犯血管中评估斑块愈合情况，结果发现超过1/4的患者存在斑块愈合。这类患者多为糖尿病或高脂血症。此外，已愈合的斑块常表现出局部和全身炎症反应OCT特征。这表明，危险因素再加上局部及全身炎性反应已经超出了斑块愈合的保护机制，并使这些斑块易于发展为血栓性闭塞。因此，除了对危险因素的最佳控制外，对促进斑块愈合机制的充分认识可能会为减轻ACS负担提供新的治疗目标。
冠脉微血管阻塞的机制
通过急诊PCI快速开通闭塞是STEMI的治疗革新。尽管进行了技术改进并引入了许多抗血小板和抗凝药，但仍有超过三分之一的患者表现出冠状动脉微血管阻塞（CMVO），否定了成功的PCI获益。CMVO的机制仍不清楚，其预防和治疗亟待解决。Herring等13发现冠状动脉窦中神经肽Y水平最高的STEMI患者，其通过冠脉血流导丝测量的血流储备分数显著减低，微循环阻力指数升高，两者均为CMVO的标志。2天后，在磁共振成像（MRI）上这些患者的心肌水肿和微血管阻塞（MVO）水平也明显升高，且6个月后的射血分数明显降低和心室扩大。有趣的是，神经肽Y（NPY）（–nM）通过增加血管平滑肌钙波引起大鼠微血管冠状动脉的显著血管收缩，并增加了离体心脏的冠状血管阻力和梗塞面积。这些作用被Y1受体拮抗剂BIBO阻断。冠状微血管的免疫组化证实了血管平滑肌Y1受体的存在。因此，拮抗NPY可能是未来预防CMVO的治疗靶点（图1）。
心肌梗死后重塑的新见解
AMI后免疫反应涉及两个同等重要的连续性阶段：炎症阶段和修复阶段。在炎性阶段，中性粒细胞和炎性Ly6Chi单核细胞被募集到缺血心肌中，随后，Ly6Chi单核细胞产生修复性Ly6Clo巨噬细胞，在心脏修复中起重要作用。这两个阶段之间的平衡对于恢复心脏功能、改善患者预后至关重要。AMI过度炎症反应会扩大心肌损伤，导致更大的梗塞和功能丧失。然而，迄今为止，针对AMI中抗炎策略的临床试验显示无显著甚至有害的影响。事实上，有效的治疗应抑制过度炎症反应的破坏作用，同时保持修复机制。警报素是从垂死的细胞和活化的白细胞释放的一组异质分子，它们发出信号通知组织损伤并触发先天免疫反应。SA9及其二聚体伙伴SA8（也称为髓样相关蛋白8和14）是促炎警报素，易于产生并大量储存在嗜中性粒细胞中，并在急性冠状动脉闭塞部位增加14。Marinkovic等15对名ACS患者进行研究，发现ACS时血清SA8/A9升高与1年时LVEF降低以及随访期间因心衰住院人数增加相关。此外，在永久性冠状动脉结扎诱导的野生型C57BL/6小鼠急性心梗模型中，在炎症反应阶段应用SA9阻断剂ABR-进行治疗，可抑制造血干细胞增殖和骨髓细胞从骨髓中流出。与对照组相比，该治疗减少了心肌中的中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的数量，促进了抗炎环境，并显著改善了心脏功能。为了模拟临床情况，他们进一步在缺血再灌注小鼠模型中证实了这一作用。与未治疗组相比，ABR-治疗3天显著改善了LVEF。因此，SA9阻断剂可能是改善ACS患者预后的一种新方法。Tang等16研究肠道菌群在AMI后修复中的作用。C57BL/6J小鼠在AMI前应用抗生素处理7天，以消耗肠道菌群。经抗生素治疗的小鼠在AMI后呈剂量依赖性的死亡，这与肠道微生物菌落的重组相关，如乳酸杆菌的减少。如果在应用抗生素后，通过粪便重建或通过饮食补充短链脂肪酸，小鼠的生理状态及生存率会得到显著改善。这些获益似乎是由免疫调节作用介导的。此外，在AMI恢复前对抗生素治疗的小鼠补充乳酸益生菌具有心脏保护作用。因此，本研究发现抗生素对AMI生存的不良影响，并提出通过补充益生菌来调节肠道微生物群组成这一新的治疗策略（图2）。
Takotsubo综合征的机制
在55例Takotsubo综合征患者中，Scally等17发现通过MRI评估心肌巨噬细胞浸润，单核细胞亚群分布变化以及循环中促炎因子增加。这些变化大多持续至少5个月，提示了一个慢性炎症状态。显然，炎症到底是急性Takotsubo综合征的起因还是结果尚待证实。此外，炎症是否是一种不良适应以及这种状态的长期后果仍不清楚，总之，炎症可能在该综合征的复杂发病机制中发挥作用。
最重要的是，应用大脑功能性MRI进行的新研究表明，肢体和中枢神经系统信号处理系统的改变在Takotsubo中起着至关重要的作用，并可能解释了交感神经系统对压力触发的过度反应。因此，Takotsubo确实是由脑部疾病引起的，心脏可能只是代表靶器官18。
诊断
肌钙蛋白
Boeddinghaus等19在三项大型的诊断性研究中前瞻性纳入有AMI症状的患者，根据年龄（＜55岁,≥55且70岁,and≥70岁）评估0/1h算法的有效性。在所有年龄段，ESC高敏性心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）0/1h算法的排除诊断安全值很高，敏感度99.3％，而诊断的有效性随着年龄的增加而降低，敏感度从93%降低至55%。所以老年患者采用优化后稍高的临界值可以在保持了较高的排除安全性的同时增加其诊断的特异性。在两个验证队列研究以及hsTnI中都证实了这一发现。尽管ESC0/1h算法的安全性仍然很高，但随着年龄的增长，总体有效性和纳入标准的准确性显著降低。因此，对于年龄较大的患者，可以考虑选择更高的临界值，但是对于其他混杂因素（如慢性肾脏疾病、慢性心力衰竭、心房纤颤等），这个问题仍然存在。Twerenbold等20证实了其实用性，在真实世界的急诊胸痛患者管理中常规应用ESC0/1h算法可以缩短急诊科住院时间，降低30天MACE发生。最后，由Januzzi等专家小组发表的文件中提出了向hs-cTn方法过渡的重要概念21。
植入式心脏警报系统
对于ACS的预测单凭症状往往并不可靠。一项多中心、随机对照实验，纳入名高危伴ST段偏移的ACS患者植入心脏监护仪，随机分为对照组（警报系统未激活）和治疗组6个月，随后所有警报均启动22。96.7%患者未出现系统相关并发症，7天内主要终点事件（心源性或不明原因的死亡、新发Q波心梗和确诊的急性闭塞事件症状持续超过2小时）是可数的，在警报组减少，但未达到统计学显著性。
当把观察时间延长到50天、70天和90天，并且在预先制定的分析中包括对照组大多数已确诊的闭塞事件，而且使用探索性双基线ECG分析减少噪音，主要终点事件显著减少。更重要的是，警报系统显著缩短了发病至到达医疗机构的时间，该设备在高危患者中可能有助于识别无症状事件。
危险分层
生物学标志
在VISTA-16实验的名患者中，尽管经过积极治疗，ACS起初及16周后的hsCRP的水平升高与出现MACE事件增加相关，包括心源性死亡和全因死亡23。需要进一步的研究证实初始和连续的hsCRP检测是否可以协助指导ACS后靶向抗炎治疗，或者是否需要更特异的炎性标记物。以下4种标记物在ACS的不同实验中进行了研究：（a）与纤维化有关的galectin-；（b）内源性纤维蛋白受损25；（c）三甲基赖氨酸和TMAO，微生物衍生代谢物26；（d）血清胆固醇外排能力27。所有这些标记物与MACE独立相关，同样，也需要进一步的研究证实这些标记物是否可以识别需要个体化治疗的患者。最后，Lindholm等28在PLATO研究种评估了胱抑素C、GDF-15、hsCRP、hs-TnT和TnI以及NT-proBNP与特异性死因的相关性。他们发现，NT-proBNP和GDF-15与基于心衰、心律失常和猝死的全因死亡率强相关。GDF-15与血管或非血管引起的死亡和可能出血引起的死亡最强相关。这些重要的预后信息如何指导治疗尚待进一步明确。
心脏磁共振和熵
熵（Entropy）是心脏延迟强化的一个参数，评估组织的不均匀性，与信号强度无关。
Androulakie等29连续入选了例AMI后再植入ICD前进行MRI出现延迟强化的患者。当熵涉及整个左心室时，与死亡率有关。当调整多支血管病变、急性血运重建和EF值后，瘢痕处的熵与室性心律失常存在独立相关。左心室熵与死亡率的相关性可能反映不良的和不可逆的心梗后左室不均一重构和/或致命心律失常。这个新标记是否可以更好的识别AMI后ICD适应证，值得进一步的研究去证实。
治疗在ISAR-REACT研究中对照了替格瑞洛和普拉格雷（图3）30。ACS患者和PCI治疗策略是随机的，主要复合终点是死亡、心梗、卒中。在有或没有STEMI患者中，普拉格雷的疗效优于替格瑞洛，出血无差异。这些数据可能改变临床实践。
治疗时间
瑞典冠脉造影和血管成形术注册研究探讨了STEMI患者双联抗血小板药物治疗（DAPT）最佳时间。按手术前或术后使用P2Y12受体拮抗剂对患者进行危险分层31。在例患者中，有58%服用氯吡格雷，35％服用替格瑞洛，5％服用普拉格雷，结果显示，预处理未带来生存获益，在梗死相关动脉开通、支架内血栓形成或出血方面也无影响。这样的结果令人出乎意料，因为按常规推算，预处理对早期支架血栓形成应该有潜在影响。现有的指南32建议应该在导管室内应用抗血小板药物，这些数据也支持该策略。尽管如此，Abtan和Steg33仍旧认为我们应该继续在可能的STEMI患者中尽早给予P2Y12受体拮抗剂，因为它具有从生物学意义上讲有获益的可能性，也没有明显可能损害。一项研究探讨了短暂性ST段抬高患者（患者最初心电图表现为ST段抬高，但随后在再灌注治疗之前ST段完全恢复正常）是否需要立即血运重建34。研究共纳入例患者，随机分为即刻血管造影组（平均0.3h）或延迟血管造影组（平均22.7h）。终点为第4天MRI评估的梗死面积。结果显示，观察到梗塞面积在两组都很小，且即刻造影没有明显的获益，尽管71例患者中有4例患者因在等待过程中再次出现症状和ST段抬高进行了紧急PCI。该研究提示，对于短暂性STEMI患者，应根据血管造影可行性和仔细的临床评估来确定血运重建的时机。近年来，对STEMI患者中非罪犯病变的处理进行了广泛的讨论。一些小型随机试验表明完全血运重建可能带来获益。较大规模的COMPLETE试验纳入例STEMI患者（图4），随机分为完全血运重建组和部分血运重建组35。数据表明，完全血运重建优于部分血运重建，心血管死亡或急性心梗风险降低，缺血终点也减少。时机似乎不太重要，推迟二次血运重建是安全的。因此，完全血运重建的优势可能会在随后的ESC指南中得到体现。
ACS患者是否个体化治疗？
目前仍然需要针对个人甚至个别病变进行个体化药物治疗。个体化的策略将使药物保护作用最优化，同时最大程度地减少副作用或出血。CHAMPIONPHOENIX试验36表明，我们可以识别复杂的冠脉病变，对于这些高风险病变治疗不足会导致再次血运重建或临床事件。在不考虑基线病变的复杂度情况下，与负荷剂量的氯吡格雷相比，坎格瑞洛可减少ACS患者PCI术后48h内的MACE事件。然而，在解剖结构比较复杂的PCI患者中，坎格瑞洛的绝对获益风险比最大。在PROSPECT试验37的亚组分析中，虚拟组织学血管内超声成像（IVUS）和灰阶IVUS是可以对最终血管造影结局不理想进行预测，可反映PCI后的残余SYNTAX评分（rSS）。一部专家共识提供了急性冠脉病变的IVUS或OCT特征，并提出了三位一体的治疗方法38。令人遗憾的是，对抗血小板药物反应的个体化检测尚未显示出临床实用性。在TROPICAL试验39中，对血小板功能进行测定没有明显的临床优势。但在该试验中，血小板抑制最强的患者最易出血。
STEMI的优化治疗
大约有1/3的STEMI患者在PCI后再灌注不足，这些患者可能发生心力衰竭和早期死亡。MRI可提供微血管的阻塞（MVO）和心肌出血的证据40。在DANAMI-3试验中41，通过从急诊室到介入术中导丝通过闭塞冠脉的时间（Door-to-Wire）来预测不良的临床结局，就诊延迟的患者临床预后差，与既往血管生理学的研究结果相致，提示“就诊延迟”患者的风险增加42。我们应该加强并持续进行公众宣传活动以优化高危STEMI患者的预后，同时，采纳一些新型辅助疗法。在这种情况下，小型随机试验研究43中，全剂量的冠脉内替奈普酶疗效劣于阿昔单抗，T-time试验的结果显示再灌注后冠脉内应用低剂量替奈普酶亦不能降低CMRI测量的MVO44。MRUSMI（急性心梗应用超声溶栓的微血管再灌注）研究中，STEMI患者随机分为常规PCI组和超声溶栓联合PCI组45。超声波高机械指数脉冲产生微气泡空化引起剪切力，旨在溶解冠状动脉内血栓。研究证明：超声溶栓联合PCI组具有较高血管再通率（48%vs.20%）和TIMI3级血流（32%vs.14%）,并且梗死血管ST段回落率优于常规PCI组。此外，通过MRI评估的梗死面积和TNT峰值在干预组也明显降低。对于伴有大量血栓的STEMI患者，再灌注治疗的优化仍面临着挑战，初步结果的发表或提示其为一种替代治疗方法。
在CONDI-2/ERIC-PPCI试验中探索了STEMI患者远程缺血预适应方法的疗效46。研究中，入选了例接受PCI治疗的STEMI患者，并被随机分为标准治疗组（包括远端缺血预适应的假手术组英国）和远程缺血预适应（在胳膊进行5分钟充气和5分钟放气4个循环的缺血预适应）+PCI组。然而，研究显示在12个月时，远程缺血预适应并未改善患者的心脏死亡和心力衰竭的再入院率。如果想要这个描述清楚的概念达到其临床实用性，有必要在该领域采取新的方法和治疗。
预后
治疗质量和预后
在例NSTEMI的患者中，最佳治疗，即接受全部合理的治疗与风险状态的升高（根据GRACE评分定义）成反比，例如：低分风险患者占最佳治疗的25.6%，中间风险患者占18.6%，高风险患者占11.5%。随访2.3年，指南指导的合理用药与改善生存率相关仅在高危NSTEMI患者中存在统计学意义47。因此，NSTEMI患者指南指导的优化治疗带来的生存获益随着GRACE评分的增加而增加，但是随着GRACE评分增加，其合理化治疗的应用率却反常性的下降，因此，存在改善的空间。在SWEDHEART注册研究中，NSTEMI患者随访20年发现长期生存改善和MACE风险降低48。这些改善得益于逐渐接受并广泛应用的PCI和长期应用循证药物，与指南建议的实施效果相符（图5）。为评估心脏康复的价值，研究纳入例ACS或外科血运重建出院后行心脏康复计划，例出院未行康复计划49。多元回归分析中，心脏康复计划是MACE发生率低的独立预测指标（HR:0.55），对参加心脏康复的患者进行倾向匹配分析仍显示较低的全因死亡率（10%vs.19%）和心源性死亡（2%vs.7%）。因此，心脏康复的有效性在现实世界中很显著。最后，在一项连续纳入例PCI患者的全英国PCI注册队列研究中，对比研究引入公共报告前后的临床结果50。引入公共报告后，患者虽然年龄偏大，临床问题更加复杂，而院内MACE和MACCE及30天死亡率明显降低。这些结果可能反映了随着公共报告的引入，PCI结果持续改善，但是较低的并发症发生率也反映了危险因素的记录和术者行为的变化。此外，来自UK登记管理机构的数据证实ACS结局的持续改善，以及根据治疗发生时间分组，两组间预后无差异。夜间紧急处理的患者与白天工作时间处理的患者临床预后相似。
NSTEMI的死亡方式
14个TIMI实验中纳入的例NSTEMI患者中，研究了基线特征和死亡方式及时间。其中例患者死亡方式明确，75.1%与MACE相关，3.0%与出血相关（包括颅内出血），21.8%与非心源性死亡/非出血事件相关51。最常见的心源性死亡为猝死和复发AMI（分别占36.4%和23.4%）。复发AMI相关的心源性死亡比例在NSTEMI前30天明显高于30天后（30.6%vs.18.7%）。而猝死比例在NSTEMI前30天低于30天后（21.6%vs.46.2%）。因此，NSTEMI30天后，猝死占心源性死亡的比例最大。进一步研究降低NSTEMI后猝死的管理办法对降低晚期死亡率至关重要。
医院内ACS预后
在一项队列研究中纳入万美国退伍*人健康管理机构的住院患者，院内AMI发生率为4.27/0，危险因素与IHD病史、心率升高、血红蛋白水平降低和白细胞升高相关52。与匹配的对照组相比，院内AMI死亡率较高。因此，院内AMI是常见的且与心源性死亡危险因素相关，亦是急性疾病的标志，1年死亡率高达60%。针对院内AMI的研究可能为降低院内AMI风险和改善患者预后提供可能。
非典型ACS预后
自发性冠状动脉夹层自发性冠状动脉夹层（SCAD）是诊断不足、认识不充分的一种疾病，是年轻女性发生急性心梗的重要原因3。在一项加拿大的多中心前瞻性观察性研究中，例SCAD患者的病因和诱因包括：纤维肌肉发育异常（31.1％）、全身性炎症疾病（4.7％）、围产期（4.5％）和结缔组织疾病（3.6％）53。大多数患者接受了保守治疗，14％接受了PCI，少数患者进行了冠状动脉搭桥手术。院内复合MACE发生率为8.8％，围产期SCAD的MACE发生率较高（20.6%vs.8.2%）。总体30天MACE发生率为8.8％，围产期SCAD和结缔组织病是30天MACE的独立预测因子。Takotsubo综合征两项InterTak注册研究纳入例Takotsubo综合征患者，发现院内心脏骤停（4.9%）54或相关恶性肿瘤（16.6%）55均与较差的长期预后相关。值得注意的是，心脏骤停的患者较年轻，男性比例较高，心尖部Takotsubo、房颤、神经系统合并症、躯体诱因的比例较高，校正后的QT间期更长，LVEF更低；而恶性肿瘤患者年龄较大，躯体诱因的比例较高，情绪诱因较少见。冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）美国一项大型注册研究纳入了例急性心梗患者，其中MINOCA患者占5.9%56，进行长期随访。经过风险校正后，与急性心梗和冠状动脉疾病患者相比，MINOCA患者的12个月MACE风险降低了43%。此外，老年MINOCA患者预后较差，1/5的患者在12个月内出现严重不良事件。
女性VS男性
来自澳大利亚的VictorianCardiacOut
