房颤（AF）是临床上最常见的一种持续性心律失常，在老年人中患病率高，且随年龄增长显著上升。慢性肾脏病（CKD）是房颤患者的常见合并症，约40%的房颤患者合并CKD，这些患者临床用药多有讲究。决奈达隆是目前唯一能显著降低房颤患者心血管住院或全因死亡率的抗心律失常药物。为进一步了解决奈达隆的特性，我们特邀中医院朱俊教授从循证医学角度详细分析了决奈达隆在合并CKD的房颤患者中的应用。
CKD与AF有密切的双向关系
CKD与房颤有密切的关系，CKD是房颤发生和进展的危险因素，同时，房颤也增加CKD风险。日本一项基于社区的前瞻性队列研究，共纳入,例受试者，旨在研究入院时肾功能不全与随后新发房颤的关系，以及入院时房颤与肾病发展的关系。其研究结果表明，房颤风险随基线肾小球滤过率（GFR）下降而增加。另外有研究显示，与非房颤患者相比，房颤患者肾功能不全和蛋白尿发生率更高，房颤与肾功能不全的进展相关。
房颤合并CKD的药物选择
在房颤患者的节律控制中，国内常用的抗心律失常药物有4种，决奈达隆、胺碘酮、普罗帕酮以及索他洛尔。对于房颤合并CKD的患者，又该如何选择与使用呢？决奈达隆由肝脏代谢为活性和非活性代谢物，6％通过尿液排出。在使用后，常见血清肌酐适度升高，肌酐水平的变化是肾小管肌酐分泌抑制的结果，对GFR没有影响，不是肾功能下降。因此，在肾损伤患者的应用中，由于经肾脏消除极少，不需要改变使用剂量。胺碘酮广泛分布于不同组织，由肝脏代谢为两种活性代谢物，无肾脏消除，所以允许肾功能不全的患者应用常规剂量的胺碘酮。普罗帕酮有38％由尿液排泄，不能应用于有明显肾病的患者。索他洛尔不代谢，经尿液排泄70％，不能应用于CrCl50ml/min的患者。
决奈达隆是多通道阻滞剂，与胺碘酮结构相似，相较于胺碘酮，它去除了碘，可以提高甲状腺的安全性；增加甲磺胺基以降低其亲脂性，即可降低组织蓄积，减少进入血脑屏障，神经系统不良反应更低。
决奈达隆能显著延长窦性心律的维持时间
EURIDIS与ADONIS研究都是旨在研究AF/房扑（AFL）电复律、药物复律或自发复律后，在标准疗法的基础上，决奈达隆在维持窦性心律方面是否优于安慰剂。其研究结果表明决奈达隆组AF/AFL首次复发时间是安慰剂组2.2倍，且其首次房颤复发率显著降低。
对EURIDIS-ADONIS进行事后分析，比较决奈达隆与安慰剂在不同肾功能范围AF/AFL中的疗效与安全性。如图1所示，在各eGFR亚组中，与安慰剂相比，决奈达隆组发生首次AF/AFL的中位时间显著延长（肾损伤最严重亚组eGFR=30-44ml/mim无显著差异，但仍可观察到延长趋势）。对于不同肾功能亚组血清肌酐的变化，如预期一样，在决奈达隆所有eGFR亚组中观察到血清肌酐适当升高，肌酐水平的变化是肾小管肌酐分泌抑制的结果，对GFR没有影响，且研究也未观察到决奈达隆对非肌酐来源的eGFR有影响，对肾损伤严重程度及后续肌酐升高没有影响。对其安全性进行分析，则表明各eGFR亚组间治疗后出现的不良事件（TEAEs）、死亡和因TEAEs导致的治疗中断的发生率相似，表明肾功能不影响决奈达隆的安全性。
图1.EURIDIS-ADONIS事后分析主要终点结果
决奈达隆显著降低高危房颤患者CV住院或死亡风险
ATHENA试验是一项安慰剂对照、双盲、平行臂试验，评估决奈达隆mgBid预防AF/AFL患者心血管（CV）住院或全因死亡的疗效，用于观察高危房颤患者使用决奈达隆的预后情况，其主要终点为到第一次CV住院或所有原因死亡的时间。其研究结果表明，决奈达隆较安慰剂显著降低CV住院或死亡风险24％（P＜0.）（图2）
图2.ATHENA试验主要终点结果为进一步探索其对肾功能不全患者的影响，对ATHENA试验进行事后分析，主要为评价不同肾功能损害阶段，决奈达隆对AF/AFL患者CV住院或死亡及其他死亡危险因素的影响。其结果表明在所有eGFR亚组中，与安慰剂相比，决奈达隆组CV住院率／死亡率更低（图3），在首次CV住院或全因死亡中，eGFR水平在45-59ml/mim及≥60ml/mim的两组中，决奈达隆组显著降低患者首次CV住院或全因死亡的发生率，且具有统计学差异，而eGFR水平在10-44ml/mim组中，即使人数较少，未表现出统计学差异，但也体现出了降低的趋势。对于不同肾功能亚组血清肌酐的变化情况，则与先前研究结果一致，与安慰剂相比，决奈达隆约降低肌酐清除率18％，肌酐水平的变化是肾小管肌酐分泌抑制的结果，对GFR没有影响。因此，从不同角度分析，即使是在高危房颤患者中，在不同肾功能损害阶段使用决奈达隆，都有较为安全有效的临床表现。图3.ATHENA试验事后分析主要终点结果
总结
CKD与房颤有密切的双向关系，即CKD是房颤发生和进展的危险因素，房颤患者CKD风险增加。权威指南及FDA表明，常用的4种抗心律失常药物中，索他洛尔与普罗帕酮不能应用于有明显肾功能不全的患者，决奈达隆与胺碘酮对肾功能的影响则相对更小。决奈达隆两项RCT的肾功能不全亚组分析显示，决奈达隆适用于合并CKD的房颤患者，且安全有效。
专家简介
朱俊教授
主任医师，博士生导师
中医院
急重症中心顾问专家
从事心血管内科，心血管病急诊多年。在急性心律失常，心功能不全等方面有较深的造诣，参与多项有关心血管病指南的制定。承担国家“八.五”、“十.五”、“”攻关课题和一系列的新药试验工作。作为国际指导委员会成员组织参加了十余项国际多中心临床试验，包括急性冠状动脉综合征，心律失常，心血管病预防等多个领域。
参考文献
1.Europace.Aug;17(8):-96.
2.HiroshiWatanabe,etal.AmHeartJ.Oct;(4):-36.
3.JeffreyBWasham,etal.JAmHeartAssoc.Sep.
4.ESCGuidelinesofAF.
5.Drugs
FDA:FDA-ApprovedDrugs,
