作者
付路，薛玉梅（医院心内科）
心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的快速性心律失常，目前全球患病率为2%～4%，随着人口老龄化日趋严重以及临床对房颤的深入研究，预计这一数字将进一步增长[1]。房颤患者的卒中风险较普通人群高近5倍，房颤相关缺血性卒中的病死率及致残率几乎是无房颤卒中患者的2倍[2]。因此对房颤患者的抗凝管理是预防卒中的重点工作之一。
房颤患者应用口服抗凝药物（oralanticoagulation，OAC）可有效降低其卒中和死亡的风险，是房颤患者管理的基石。对于大多数不伴中度或重度二尖瓣狭窄或人工机械性心脏瓣膜的房颤患者，OAC一般选择维生素K拮抗剂（vitaminKantagonist，VKA）（如华法林）和非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（nonvitaminKantagonistoralanticoagulants，NOAC）。
尽管大多数指南建议将NOAC作为一线OAC，但对于某些卒中和出血风险较高的房颤患者，由于在NOAC的临床随机试验中的代表性不足或相关研究尚未进行，仍需谨慎。本文主要概述当前老年房颤、冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronaryarterydisease，CAD）合并房颤以及慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）合并房颤等卒中和出血高危患者的抗凝治疗策略。
年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）/欧洲心胸外科协会年会（EuropeanAssociationforCardio-ThoracicSurgery，EACTS）房颤管理指南倡导的简单且更好的房颤护理整体途径（thesimpleAtrialfibrillationBetterCare，ABC）中，A主要指抗凝治疗预防卒中，明确指出对房颤患者采用OAC可有效降低其卒中和死亡的风险，是房颤患者管理的基石[2]。与对照组或安慰剂相比，OAC可显著降低卒中（64%）和死亡（26%）的风险[3]。
对于大多数不伴中度或重度二尖瓣狭窄或人工心脏瓣膜置换的房颤患者，OAC治疗的选择包括VKA（如华法林）和NOAC。对于接受华法林治疗的患者，目标范围内的时间百分比应＞70%才能体现华法林抗凝治疗的最佳效果；对于接受NOAC的患者，严格按照推荐剂量正确服用药物是维持良好的抗凝质量的前提，这样既可以减少血栓栓塞性卒中的风险，又能减少房颤引发卒中相关死亡的风险，对患者的预后产生积极影响[4]。而使用抗凝药物会增加出血风险，因此在确定房颤患者的卒中预防策略时，个性化评估临床获益情况以平衡卒中和出血的风险至关重要。
基于临床风险因素评估表即CHA2DS2-VASc评分法，根据危险因素充血性心力衰竭（1分）、高血压（1分）、年龄≥75岁（2分）、糖尿病（1分）、血栓栓塞史（2分）、血管疾病（1分）、65～74岁（1分）、女性（1分）进行评分，依据评分总分，所有CHA2DS2-VASc评分＞2分的男性、＞3分的女性应考虑接受OAC治疗，若男性积分为1分或女性积分为2分，应根据患者的具体情况决定是否进行抗凝药物治疗。抗凝治疗会增加出血风险，因此在治疗前及治疗过程中要动态评估患者的出血风险，以确定合适的抗凝方案。
临床上应用最为广泛的出血风险评估方法是HAS-BLED评分法，危险因素包括高血压（1分）、肝或肾功能异常（1或2分）、脑卒中史（1分）、出血（1分）、INR不稳定（1分）、年龄＞65岁（1分）、合并用药或酗酒（1或2分）。其中0～2分为出血低危，≥3分为出血高危。高卒中风险患者往往伴随着高出血风险，但HAS-BLED评分≥3分并非应用抗凝药的禁忌证，高出血风险患者需更加谨慎的获益风险评估，及时纠正增加出血风险的因素。
值得注意的是，临床风险评分旨在降低风险，以帮助决策人员判断是否使用OAC。评分方法大多源自临床研究，这些临床研究评估了基线时的危险因素及数年后的卒中情况，而卒中与出血风险并非静态的一次性评估，均受年龄变化和突发风险因素的影响[5-6]。
对于合并CAD、肾功能不全、高龄的房颤患者，因其在临床随机试验中代表性较低，甚至尚未开展相关临床随机对照试验，故其抗凝治疗策略仍是一项挑战。
1.高龄房颤的抗凝策略
对于年龄≥80岁的高龄人群，其房颤的患病率为10%～17%[7]。由于高龄人群通常为无症状房颤，所以该数据可能低于实际情况。卒中的风险随着年龄的增长而增加，年龄亦是房颤终末事件的独立危险因素[8]。研究表明，高龄患者致命性卒中和OAC相关出血风险均显著增加[9]。而在临床实践中，由于担心发生OAC相关出血事件，可能导致出血风险较高的老年人的OAC剂量不足[10]。
研究表明，OAC对高龄房颤患者卒中预防有显著作用[11-16]。BAFTA研究比较了VKA与阿司匹林在高龄房颤患者（平均年龄81.5岁）中的抗凝疗效和安全性，发现在3年的随访中，与阿司匹林相比，VKA具有更好的疗效和安全性[11]。WASPO研究使用VKA与阿司匹林对高龄（＞80岁）房颤患者进行抗血栓治疗，发现阿司匹林组患者的不良事件发生率显著高于VKA组（分别为6%和33%；P=0.）[16]。
房颤患者应用NOAC的一项里程碑式临床研究比较了高龄（≥75岁）房颤患者使用VKA与NOAC的疗效和安全性，发现NOAC治疗组卒中和全身性栓塞的风险显著降低（RR=0.70，95%CI0.61～0.80），而主要出血事件没有增加（RR=0.91，95%CI0.72～1.16）[17]。对更大年龄（＞90岁）的房颤患者的观察性队列研究显示，与VKA相比，NOAC的抗凝有效性和安全性更高，能显著减少不良事件（HR=0.，95%CI0.～0.）及颅内出血风险（HR=0.，95%CI0.～0.）[14]。
另一项针对高龄房颤患者的研究发现，接受NOAC治疗的患者卒中和大出血的风险低于接受VKA治疗的患者[18]。而在NOAC中，阿哌沙班的疗效优于达比加群（卒中HR=0.65，95%CI0.47～0.89；严重出血HR=0.60，95%CI0.49～0.73）和利伐沙班（卒中HR=0.72，95%CI0.59～0.86；严重出血HR=0.50，95%CI0.45～0.55[18]。尽管研究表明OAC治疗对老年房颤患者仍然有好处，但实际临床数据显示，这些患者中OAC的使用率并不高[3]。
年的一项研究显示，尽管高龄房颤患者卒中风险显著升高，但仅约50%的高龄房颤患者接受OAC[19]。在过去十年，由于NOAC研究的出现和应用，对于新诊断房颤的高龄患者，OAC的总体使用量增加，尤其是NOAC的使用量增加较为明显[20]。
2.慢性肾脏病合并房颤的抗凝策略
在普通人群中，房颤的患病率与年龄高度相关[21]。在合并慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）的患者中，房颤尤为常见，其原因可能是CKD患者多合并房颤的危险因素，如年龄、高血压、缺血性心脏病或与血流动力学相关的瓣膜改变等[22]。
一项研究显示，普通人群的房颤事件发生率为5.0次/人年，在不需要透析的CKD患者中，房颤事件发生率为7.3次/人年；而透析患者为12.1次/人年[23]，同时，合并CKD的房颤患者发生血栓栓塞和出血事件的风险也显著增加[24]。
研究发现，房颤可能与CKD的进展有关，并可能加速终末期肾病（endstagerenaldisease，ESRD）的发展[25]。CKD的存在降低了VKA的抗凝效果，表现为治疗目标范围内的时间百分比低[24]。有研究显示，与NOAC相比，华法林可能加速肾功能的恶化[26]。
RCT证据表明，对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率＞30ml/min）的房颤患者，使用OAC可有效预防血栓形成[27]。但是，在其接下来的Ⅲ期RCT中，将ESRD患者排除在外，仅在观察性研究中提供了关于合并ESRD房颤患者使用OAC的有限数据[3]。在对合并ESRD的房颤患者使用华法林的回顾性观察研究中，与不进行治疗相比，使用华法林与卒中风险的降低没有关系，反而显著增加了大出血包括颅内出血的风险[28-29]。
关于合并ESRD的房颤患者使用NOAC的数据有限。在NOAC的多项具有里程碑意义的RCT研究中，均排除了肌酐清除率＜25～30ml/min的患者。在NOAC的药物说明中，如果肌酐清除率＜15ml/min，则不应使用直接因子Xa抑制剂；而其在肌酐清除率为15～25ml/min的患者中的使用建议基于药代动力学而不是根据临床试验数据[27]。观察性研究提供了有关合并ESRD或接受肾脏替代疗法（renalreplacementtherapy，RRT）的房颤患者使用阿哌沙班或利伐沙班的数据。对于接受RRT的房颤患者，阿哌沙班具有更高的安全性和与华法林相似的疗效[30]。对于合并ESRD的房颤患者，利伐沙班和阿哌沙班与缺血性卒中（HR=1.12，95%CI0.45～2.76）和大出血（HR=1.00，95%CI0.63～1.58）的风险相关[31]。
合并CKD尤其是ESRD的房颤患者的抗血栓治疗应高度个体化。年美国心脏病学学会（AmericanCollegeofCardiology，ACC）、美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）及美国心律学会（HeartRhythmSociety，HRS）共同发布的房颤管理指南中，将接受RRT的卒中风险较高的房颤患者提供VKA或每日两次5mg阿哌沙班列为ⅡB类推荐[32]。将NOAC（仅限于每天两次5mg阿哌沙班）用于接受RRT的房颤患者的卒中预防已在美国获准临床应用。欧洲、亚洲及加拿大的房颤管理指南不建议在合并ESRD的房颤患者中常规使用OAC[3]。
作为首个评估接受透析的房颤患者使用阿哌沙班（n=82）与VKA（n=72）治疗的RCT，RENALAF研究由于缺乏资金被提前终止[3]。该研究在年AHA会议上报告了其前期结果，阿哌沙班组的大出血率（8.5%）和卒中率（2.4%）与VKA组（9.7%、2.8%）相似，但是这些发现尚无定论[3]。
日本进行的一项RCTELDERCAREAF研究，对出血风险高、合并CKD且被认为不适合OAC的高龄房颤患者每天一次应用15mg依度沙班与安慰剂进行比较，发现15mg依度沙班的疗效和安全性更高，卒中或全身性栓塞的发生率降低（分别为2.3%、6.7%；HR=0.34，95%CI0.19～0.61，P＜0.）；且与安慰剂组相比，依度沙班组的主要出血事件没有显著增加（HR=1.87，95%CI0.90～3.89，P=0.09）[33]。
总之，合并CKD尤其是ESRD的房颤患者的最佳卒中预防策略仍不确定，仍需更多的RCT来评估这些患者中特定治疗方案的疗效和安全性，在此之前，应通过有限的可用数据来指导临床决策，在此过程中需要个性化治疗和医患协作[34]。
3.房颤合并冠状动脉粥样
硬化性心脏病患者的抗凝治疗策略
大约30%的房颤患者合并CAD，其中大多数患者需要OAC和抗血小板药物联合应用，但往往导致过多的出血并发症。急性冠脉综合征和冠脉介入治疗都需要进一步加强抗血小板策略，这些方案进一步增加了出血风险，尤其是在并存房颤的患者中。
在过去的70年中，除了降低血脂外，抗血栓治疗一直是CAD二级预防的基石。阿司匹林是一种简单、可挽救生命且价格低廉的药品，临床应用一直延续到今天。对于心肌梗死后联合使用华法林和阿司匹林的疗效研究发现，该组合具有益处，但有大出血的危险[35]。
CAD管理中最复杂的问题之一是对CHA2DS2-VASc评分≥2分、接受OAC的房颤患者的抗血小板治疗。抗血小板药物与华法林联用出血风险增加2倍[36]，与NOAC联用也有同样的出血风险[37]。为了降低这种出血风险，往往需要对这两种药物进行调整。由于NOAC较VKA出血并发症少，因此需要额外的抗血小板治疗时应首选NOAC[38]。
通过减少阿司匹林剂量来调整抗血小板治疗，可将发生大出血的风险减半，而不会导致诸如死亡、卒中、心肌梗死或支架血栓形成等缺血事件的明显增加[38-39]，但这仅在PCI治疗后符合三联疗法指征的患者中进行了临床试验。关于NOAC预防房颤卒中的大型研究的观察数据表明，同时进行抗血小板治疗会增加出血的风险，但与华法林相比，似乎并没有负面影响NOAC的疗效和减少出血优势[38]。因此，对于合并稳定型CAD的房颤患者因其疗效和可接受的出血风险而成为NOAC的良好候选者[38]。
然而，对于合并稳定型CAD的房颤患者，在应用OAC的同时进行抗血小板治疗的唯一理由是冠脉血管重建，此后大多数患者应在6～12个月后停止抗血小板治疗[38]。因此，在合并稳定型CAD的房颤患者中，当CHA2DS2-VASc评分≥2分时，必须进行OAC治疗[38]，在冠状动脉血运重建后的6～12个月内才需要进行抗血小板治疗，除非有特殊的血栓风险，如严重的弥散性多支血管CAD，包括最后残留的冠状动脉或非常广泛而复杂的冠状动脉支架置入[38]。
合并房颤的急性冠脉综合征患者需要应用OAC以预防中风，以及应用抗血小板药物（阿司匹林加普拉格雷或替卡格雷用于急性冠脉综合征）以预防支架内血栓形成和其他局部缺血事件[38]。OAC和两种抗血小板药的联合使用（三联疗法）会导致出血及相关死亡风险大幅增加[36,38]。可使用阿司匹林和/或NOAC而不是VKA来降低这种高出血风险[40]。
已有多项研究提到经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）后停用阿司匹林，并采用双联疗法（单独抗凝加P2Y12抑制剂）治疗合并急性冠脉综合征的房颤患者[39,41-42]，结果发现，与三联疗法相比，双联疗法组（OAC加单独的P2Y12抑制剂）严重出血事件的主要终点发生率显著降低[38]，而降低阿司匹林的剂量均未增加死亡或血栓栓塞事件的风险[38]。
在ESC关于房颤抗凝的策略中，仍然默认三联疗法，但最近的ESC指南DAPT和美国共识声明也建议，现在已有新的选择：VKA加氯吡格雷或利伐沙班15mg每天一次加P2Y12抑制，或达比加群mg每天两次，或达比加群每天mg加上P2Y12抑制剂，尤其适用于老年人和出血风险较高的患者[38]。
因此，对于进行PCI等有创治疗的房颤患者，最常使用阿司匹林和氯吡格雷与OAC联用。在合并ACS的房颤患者中，与VKA相比，利伐沙班或达比加群能够降低出血风险[38]。迄今为止，房颤患者抗血栓治疗仍是个性化用药的问题，当前正在进行的研究将继续寻找高风险患者的最佳治疗策略。
本文发表于《中国医刊》年第56卷第2期，参考文献略。
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