北京治疗白癜风价钱 http://pf.39.net/bdfyy/阅读本文答思考题
可获Ⅱ类继续教育学分
本文刊于：中华心血管病杂志,,47(8):-
作者：戴婷婷尹桃胡林余再新
单位：医院
摘要
年欧洲心律协会对其年版关于房颤患者应用非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）的指南进行了第二次更新。新指南确定了20个主题和章节，新增了NOAC血浆水平监测、特殊人群用药等5个主题，并对NOAC出血管理、手术或消融患者的抗凝治疗等章节的内容进行了更新。本文结合循证医学证据及临床实际问题，重点对指南的更新处进行解读，以期医务工作者能更好的理解和遵循指南。
非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitaminKantagonistoralanticoagulants，NOAC）包括直接Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）和直接凝血酶抑制剂（如达比加群）。较维生素K拮抗剂等传统抗凝药物，NOAC具有药物相互作用少、半衰期短、起效快等优点，正日益广泛地被用于预防房颤患者的卒中和全身血栓栓塞，但在特殊情况下如何更为优化地使用仍是临床一大难题。年欧洲心脏节律协会（EuropeanHeartRhythmAssociation，EHRA）根据现有的证据，分20个主题和章节，分别对NOAC用于房颤抗凝的适应证和禁忌证、如何随访、抗凝药之间如何切换、药物相互作用等方面进行了阐述，并结合最新研究结果对NOAC血浆药物浓度监测、特殊人群用药等问题进行了更新[1,2,3]。本文结合临床实际对指南进行以下解读。一、版指南主要更新点
与年EHRA发布的《非瓣膜性房颤患者NOAC使用的临床实践指南更新指导意见》（以下简称年指导意见）[2]相比，版指南新增了5个主题和章节，分别为：（1）NOAC用于房颤抗凝的适应证和禁忌证。新指南弃用了非瓣膜性房颤这一术语，并根据患者使用的抗凝药物种类将房颤分为EHRA（evaluatedheartvalves，rheumaticorartificial）Ⅰ型和EHRAⅡ型房颤。（2）NOAC血浆水平监测，重点讲述了在特殊情况下（如严重出血、卒中溶栓、药物过量）如何监测。（3）避免NOAC用于不同适应证的剂量混淆。（4）特殊人群如何用药。（5）优化维生素K拮抗剂口服抗凝药（VKA）的剂量调整。
二、NOAC用于房颤抗凝的适应证和禁忌证
与年指导意见[2]相比，版指南新增了NOAC用于预防房颤患者卒中的适应证和禁忌证这一章节，并弃用了非瓣膜性房颤这一术语，与之对应的首次依据患者使用的口服抗凝药的种类将房颤分为EHRAⅠ型和Ⅱ型房颤[1]。这是因为非瓣膜性房颤的定义（在不合并机械性人工心脏瓣膜或中重度二尖瓣狭窄的情况下出现的房颤），与瓣膜性房颤的定义（风湿性心脏瓣膜病与心脏瓣膜置换术后的房颤），这两个概念容易引起混淆和误解。并且年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）发布的房颤患者管理指南中也已经摒弃了"非瓣膜性房颤"这一术语，而提出了心脏瓣膜病（valvularheartdisease，VHD）这一概念[4]。但由于药品监管部门批准的适应证和禁忌证是基于药物临床试验中纳入和排除标准中所使用的术语，故非瓣膜性房颤这一术语在NOAC的药品说明书中仍然会存在。
1．NOAC用于EHRAⅠ型房颤：
EHRAⅠ型是指需要使用维生素K拮抗剂（VKA）治疗的合并VHD的房颤患者，包括中重度二尖瓣狭窄（多为风湿性）和人工机械瓣膜置换术后患者。对于EHRAⅠ型患者，NOAC均为禁忌使用。这是因为在所有NOAC对比华法林的Ⅲ期临床试验中，EHRAⅠ型患者均被排除在外。此外，在年开展的一项评估机械瓣植入术后口服达比加群酯的安全性和药代动力学研究的Ⅱ期临床试验（n=）结果中，由于达比加群组患者血栓栓塞和出血事件过多，该试验最后提前终止[5]。并且年美国食品药品监督管理局也专门发布了一份药物安全通讯，警告达比加群不得用于机械瓣术后患者的抗凝治疗，故指南指出NOAC应禁用于人工机械瓣术后患者。2．NOAC用于EHRAⅡ型房颤：指南定义EHRAⅡ型房颤是指需要使用VKA或NOAC进行血栓栓塞预防的VHD患者，包括所有其他原有瓣膜狭窄和功能不全以及二尖瓣修复、生物瓣膜置换术和经主动脉瓣介入治疗的患者。指南推荐NOAC可以用于EHRAⅡ型心脏瓣膜病患者[1]。这是因为除了利伐沙班在ROCKET-AF试验中纳入的心脏瓣膜病患者的结果中，利伐沙班对比华法林显示出了更高的出血风险外[6]，其他NOAC纳入EHRAⅡ型心脏瓣膜病患者的试验结果中，它们的有效性和安全性均显示不劣于华法林。对于植入生物瓣或瓣膜修复术后的房颤患者，指南指出NOAC是有效的选择，这是因为在纳入了此类患者的试验中，NOAC均显示不劣于华法林，并且由于在瓣膜手术后，这些患者大多不需要长期口服抗凝治疗，栓塞风险较低。但对于合并生物二尖瓣假体植入的风湿性二尖瓣狭窄的房颤患者，指南不推荐使用NOAC。这是因为尽管这些患者在二尖瓣置换术后二尖瓣血流恢复正常，但其心房通常仍然很大并且病情严重。因此，对于这些患者，VKA仍是首选。对于合并房颤的经皮主动脉瓣介入术（包括经皮腔内主动脉瓣膜成形术或经导管主动脉瓣植入术）后的患者，由于NOAC尚无可用的前瞻性研究结果，因此对于其联合使用抗血小板治疗的方案和疗程，指南并没有给出具体的推荐。三、NOAC在肾功能不全患者中的剂量调整
与年指导意见相比，指南对NOAC在肾功能不全中的应用推荐更加详细，增加了根据肾功能使用NOAC的说明图，并新增了肌酐清除率CrCl30ml/min患者的NOAC使用推荐。由于NOAC均经肾脏代谢，故当患者使用NOAC时，至少每年应监测1次肾功能，并根据肾功能变化进行相应的剂量调整。如果肾功能受损（即CrCl≤60ml/min），建议增加监测肾功能的频次。
四、肝功能不全患者NOAC的剂量调整
指南新增了肝功能不全患者如何使用NOAC这一内容，并推荐根据Child-Pugh评分来进行药物剂量调整。由于严重的肝脏疾病可影响肝脏清除率和药物代谢，肝酶和转运蛋白功能的改变也可能改变药物反应，诱发肝损伤，故对于肝功能不全的患者，也应定期监测肝功能变化。
由于在所有NOAC的标志性临床试验的排除标准中均包含严重活动性肝病（包括肝硬化），或持续存在的肝酶或胆红素升高。因此，所有NOAC均禁用于伴有凝血障碍以及包括Child-PughC级肝硬化在内的患者。利伐沙班禁用于Child-PughB级肝硬化的房颤患者，因为在这类患者中利伐沙班的药物暴露量增加2倍。
五、NOAC血浆药物浓度监测
年指南新增了NOAC血浆水平监测这一章节，以帮助医生在紧急情况下（如严重出血、药物过量、卒中溶栓）和其他特殊情况下做出决策。
一般情况下，NOAC不需要监测凝血功能，指南也不鼓励常规监测NOAC的血药浓度和据此而进行的剂量调整。但对于某些具有特殊临床特征的患者（如未接受治疗的癌症患者、潜在的药物相互作用、肝肾功能变化等）[7]，可通过检测血药浓度和凝血功能来指导临床用药，但由于目前还没有任何前瞻性研究来验证这些数据，也没有任何凝血试验的临界值来指导择期或紧急手术前停药时间，更没有研究来确定根据血药浓度和凝血功能检测结果来进行剂量调整是否能降低出血或血栓栓塞事件的发生风险，因此指南强调，根据实验室检测结果进行NOAC剂量调整只能在有经验的凝血专家的指导下进行。
六、NOAC出血的处理
新指南对NOAC的出血处理的具体措施进行了部分更新。对于危及生命的出血，指南不再推荐使用重组活化Ⅶa因子（rFⅦa），而推荐使用（活化）凝血酶原复合物浓缩物。这是因为rFⅦa缺乏用于治疗NOAC出血的临床研究数据，此外它还有显著的促凝效应。指南也不再推荐使用新鲜冰冻血浆，这主要是由于NOAC在血浆中的广泛存在，使得NOAC将迅速抑制新给予的新鲜冰冻血浆中所含的凝血因子，这将导致需要大量的新鲜冰冻血浆才能逆转NOAC的抗凝作用，尤其对合并心功能不全的患者，短时间内输注大量液体将增大心力衰竭风险。
对于使用Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）的患者出现严重危及生命的出血时，指南在治疗措施里新增了一个尚未被批准的Ⅹa因子抑制剂的逆转剂andexanetalpha。基于正在进行的ANNEXA-4研究，andexanetalpha可能成为Ⅹa因子抑制剂出现威胁生命出血时的首选逆转剂（等待药品监管部门的批准）。
对于非危及生命的中重度出血，指南新增了一条推荐建议：可使用抗纤维蛋白溶解药（例如氨甲环酸等）或去氨加压素，尤其是在伴有凝血功能障碍或血栓疾病的特殊情况下。这是因为尤其是创伤诱发的出血，氨甲环酸已被证明能有效止血，并具有良好的安全性。
七、房颤合并冠心病的抗栓治疗
指南结合新的循证证据，对房颤合并冠心病患者的抗栓治疗部分进行了更新。指南强调抗栓治疗的时间和药物选择需要高度个体化，并强烈建议评估缺血和出血风险，如CHA2DS2-VASc和GRACE评分。
对于使用新一代药物洗脱支架（DES）进行择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的患者，版指南显著缩短了三联抗栓治疗的推荐时间，由版指导意见中的1个月缩短到了PCI术后1~7d，对栓塞风险极高的患者，新指南中的三联抗血小板治疗可延长的期限为PCI术后1~6个月，而在版指导意见中该延长期限为PCI术后3~6个月。此外，指南指出对于这部分患者，如果卒中风险低（CHA2DS2-VASc评分为0~1分的男性或1~2分的女性或者仅急性冠状动脉综合征）和出血风险升高的患者中，在PCI术后可以不使用三联抗栓治疗，而选择仅用双联抗血小板治疗。
对于直接PCI的ACS患者，版指南首次推荐使用替格瑞洛用于该类患者的长期抗栓治疗，并且针对这类患者提供了两种长期抗栓方案：（1）使用替格瑞洛的抗栓方案；（2）使用氯吡格雷或替格瑞洛的抗栓方案。在RE-DUALPCI研究的一个亚组分析中，使用替格瑞洛在双联抗栓治疗中似乎是安全和有效的。在PIONEERAF-PCI研究中，利伐沙班（15或10mg隔天1次，或2.5mg2次/d）+P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）的双联抗栓组与VKA标准三联疗法比较的结果表明，利伐沙班+P2Y12抑制剂组在1年时降低了严重出血风险[8]。但由于替格瑞洛缺乏足够的研究证据，故对出院后需要延长三联抗栓治疗的患者，指南推荐氯吡格雷优于替格瑞洛用于该类患者的治疗。
八、避免NOAC用于不同适应证时的剂量混淆
与版指导意见相比，指南新增了避免NOAC用于不同适应证时剂量混淆这一章节。由于在不同适应证情况下，NOAC有不同的剂量和剂量减少标准。故指南强调应根据适应证选择合适的剂量，避免剂量混淆。基于COMPASS研究结果，指南推荐利伐沙班用于稳定性冠心病患者（无房颤）动脉粥样硬化血栓事件的二级预防，由于其他NOAC尚未开展这一适应证的临床研究，故指南未对其他NOAC做出剂量推荐。
九、特殊人群NOACs的使用
与年版指导意见相比，指南新增了特殊人群包括老年、肥胖、低体重、育龄女性和运动员等如何使用NOAC这一章节。
1．老年患者：
老年房颤患者的卒中预防非常重要，因为卒中风险随着年龄的增加而急剧增加[9]。新指南推荐老年房颤患者服用NOAC而不是华法林。这是因为在一项纳入了26项在年至年开展的随机对照研究的荟萃分析中，其中16项研究比较了老年房颤患者（≥65岁）使用华法林与NOAC的疗效和安全性，NOAC优于华法林用于卒中预防，并且与华法林相比，主要出血风险降低[10]。2．肥胖患者：WHO将超重和肥胖分别定义为体重指数（BMI）25和30kg/m2。肥胖影响药物在体内的代谢，药物的分布容积（特别是亲脂性药物）以及药物清除率。由于肥胖患者的肾血流量和肌酐清除率增大，使口服抗凝药在体内的消除增加，肥胖患者所需NOAC的剂量会相应增大。达比加群的相关临床研究结果表明体重对其药代动力学变量无影响，但有病例个案报道了在严重肥胖（BMI≥40kg/m2）患者中由于达比加群血药浓度过低导致治疗失败的案例。利伐沙班和阿哌沙班的药代动力学研究结果表明体重对半衰期的影响不太可能具有临床意义。阿哌沙班的相关研究报道了在体重kg患者中的疗效和安全性没有差异。由于NOAC在极端肥胖患者中的研究数据有限，因此指南推荐在体重指数≥40kg/m2或体重kg的患者中使用VKA（符合国际血栓和止血学会的建议）。对于极端肥胖的患者如果一定要使用NOAC，应考虑监测药物血浆谷浓度水平。3．育龄女性患者：女性在怀孕和哺乳期均禁用NOAC。对于使用NOAC的育龄女性，指南强调应告知患者在使用NOAC期间将增加月经出血的风险，特别是在开始服用NOAC后的第一个月经周期内应进行认真监测。对已经出现异常子宫出血（abnormaluterinebleeding，AUB）的患者都需要对其潜在的基础妇科疾病等进行评估，以降低AUB复发的风险。在近期开展的一项关于NOAC用于治疗育龄妇女急性静脉血栓栓塞症的临床试验中，利伐沙班与月经出血时间延长（8d）相关，也因此增加了需要接受药物或手术治疗AUB的发生率，与华法林相比，利伐沙班也增加了因此而改变抗凝治疗方案或进行剂量调整的发生率[11]。一项关于Ⅹa因子抑制剂治疗的育龄妇女发生阴道出血和经期大量出血病例系列研究中，在例接受Ⅹa因子抑制剂治疗的育龄妇女中，有57例（其中50例服用利伐沙班，6例服用阿哌沙班，1例接受艾多沙班）出现了阴道出血事件，AUB的发生率为32%。这些患者暂停或停止使用Ⅹa因子抑制剂后好转。因此一些研究者担心在育龄女性中使用NOAC缺乏强有力的证据，但无论如何，应告知女性在服用NOAC期间会增加月经出血的风险。4．癫痫患者：对癫痫患者，当使用的抗癫痫药物与NOAC存在某些严重的药物相互作用时，NOAC可能不是首选。NOAC与抗癫痫药物之间的相互作用仍大部分未知，只有少数的病例报道，并且许多抗癫痫药物还可引起血小板减少症或血小板功能障碍，这也会对NOAC的药物治疗产生影响。因此对于癫痫患者，应谨慎使用NOAC。十、优化VKA的剂量调整
指南在最后一章节里新增了优化VKA剂量调整这一主题，因为尽管在符合条件的房颤患者中优先使用NOAC预防卒中，但在机械瓣以及风湿性二尖瓣狭窄的患者中仍需使用VKA。因此，掌握VKA的剂量调整方法非常重要。
在剂量优化时指南不推荐使用日剂量调整，而应根据华法林每周摄入量进行调整。近期发表的荟萃分析结果表明，与常规的临床给药算法比较，根据基因型进行VKA剂量调整，并未提高国际标准化比值（INR）的达标率，也未减少INR4的患者比例，主要出血或血栓栓塞事件与常规临床给药算法相比也没有差异，故不建议常规进行基因检测以指导华法林的剂量调整。对于INR值反复超出范围的患者，指南建议由专门的抗凝诊所提供治疗意见。
继年和年EHRA发布的NOAC用于房颤患者的治疗指南后，时隔3年EHRA对此又进行了第二次更新。新指南首次将NOAC用于房颤抗凝的适应证和禁忌证、特殊人群用药等内容以独立的章节呈现。此外还对NOAC的血药浓度监测进行了介绍，但这部分内容无太多相关特异性证据。由于相比经典的抗凝药物VKA，NOAC在临床使用时间相对较短，故需要在房颤患者中开展更多的临床研究来提供NOAC治疗经验和证据。
参考文献（略）
答题方法详见插页
思考题（单选）
1．以下属于非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（NOAC）的禁忌证是：
A.非瓣膜性房颤
B.机械瓣膜置换术后患者
C.成人深静脉血栓形成
D.择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成
2．以下哪项指标可以作为利伐沙班剂量调整的依据：
A.国际标准化比值（INR）
B.活化部分凝血活酶时间（APTT）
C.血浆凝血酶时间（TT）
D.经过利伐沙班血药浓度校准后的血浆凝血酶原时间
3．以下哪些患者不宜使用NOAC：
A.肌酐清除率CrCl≥80ml/min
B.肌酐清除率60≤CrCl≤80ml/min
C.肌酐清除率30≤CrCl≤60ml/min
D.肌酐清除率CrCl≤15ml/min
4．以下哪些患者可以使用NOAC：
A.肝功能Child-PughA级的患者
B.肝功能Child-PughC级的肝硬化患者
C.有临床明显活动性出血的患者
D.孕妇及哺乳期妇女
5．对于NOAC引起的危及生命的严重出血，以下药物可以用于解救的是：
A.维生素K1
B.鱼精蛋白
C.凝血酶原复合物
D.氨甲环酸
参与方式
详细操作流程
