心肌梗死辅助用药的那些事抗凝药物 [复制链接]

其实关于抗凝药物的研究，我们国内曾有一批卓有远见的专家在八、九十年代就开始了水蛭素的研究，亦即如今的比伐卢定，可惜的是我们只能佩服先行者的远见和付出，推进一项真正的划时代科研远非我们想象的那么简单，我们也不禁反思还有多少这样有价值的原创科研湮灭在浩如烟海的毫无价值的课题和论文中。

STEMI急性期和恢复期抗凝剂的使用随着管理策略的巨大变化而演变。目前在STEMI急性期可能有用的肠外抗凝药物包括普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、磺达肝素和比伐卢定。根据稍后讨论的再灌注策略和对患者出血风险的评估，选择其中一种药物进行早期治疗可能会有所不同。口服抗凝剂包括维生素K依赖的拮抗剂华法林和非维生素K依赖的口服抗凝剂(NOAC)。NOAC包括直接抑制凝血酶的达比加群，以及抑制Xa因子的阿哌沙班和利伐沙班。在STEMI的背景下，NOAC还没有得到充分的研究。

凝血酶是凝血系统的关键蛋白酶，凝血酶抑制剂(UFH和LMWH)可防止凝血酶的形成并抑制已形成的凝血酶的活性。UFH通过与抗凝血酶III结合而产生抗凝作用，从而使凝血因子IIa(凝血酶)、凝血因子IXa、因子Ia和因子Xa失活。UFH可以防止现有血栓的生长，但不能溶解血栓。LMWH对Xa因子的灭活作用比凝血酶更强，而UFH对Xa因子和凝血酶的抑制作用相当。磺达肝素是一种人工合成的肝素多糖，它与抗凝血酶的结合亲和力比UFH或LMWH更高，并导致构象变化，导致抗凝血酶-磺达肝素复合物优先灭活凝血因子Xa的能力增加。直接凝血酶抑制剂，如水蛭素和比伐卢定，无需辅因子就能结合和灭活凝血酶，但对凝血酶的生成几乎没有影响。比伐卢定是一种合成的水蛭素类似物，它可逆地与凝血酶结合，并抑制与血凝块结合的凝血酶。

在GUSTO-1中，研究了静脉注射和皮下注射肝素以及全身阿替普酶和链激酶，激活部分凝血活酶的最佳时间在60-70秒之间与最低的死亡率、最少的出血并发症、最低的再梗死率和最低的失血性休克频率相关。使用链激酶时应谨慎使用静脉注射肝素，除非有明确的适应症，否则不应使用。延长肝素对预防急性心肌梗死后左心室血栓有效

LMWH与UFH相比的一个优点是，它不需要血液监测就可以将剂量滴定到治疗性激活的部分凝血活酶时间。低分子肝素可在肾内清除，因此肾功能衰竭患者应避免使用低分子肝素。两种肝素的副作用都包括出血、血小板减少和骨质疏松。出血的高危患者包括女性、65岁以上的患者，以及消化性溃疡、肝病和恶性肿瘤等并存状态的患者。静脉注射鱼精蛋白可以逆转UFH，但只能部分逆转LMWH。

肝素诱导的血小板减少症(HIT)是UFH和LMWH治疗的常见并发症，目前发现两种类型。I型HIT发生在最初的4天，血小板最低点为,/mL，即使在继续治疗后也会消失，而且被认为与免疫无关。II型HIT发生在1%到3%的患者中，在用药5到10天内发生，是由免疫介导的。当血小板数量下降超过50%，如果静脉或动脉血栓形成，或肝素注射部位有坏死时，应怀疑HIT。与UFH相比，低分子肝素的发生率较低，但对于HIT患者，仍应避免使用低分子肝素。

建议使用肝素或低分子肝素的患者监测血小板计数。在过去3个月内接触肝素的患者可通过循环抗体介导的II型早期发病。II型HIT的处理包括立即停止LMWH或UFH，并仔细注意避免常规肝素冲洗和肝素结合导管。有II型HIT病史的患者不应该再接触任何一种肝素，因为再接触2-3天后可能会复发。有HIT或HIT病史的STEMI患者需要抗凝，应使用非肝素抗凝剂，如比伐卢定或阿加曲班。

对于接受溶栓治疗的患者，临床试验支持使用普通肝素、依诺肝素和磺达肝素。对于接受直接PCI的患者，证据支持辅助使用UFH和比伐卢定。磺达肝素不推荐用于接受直接PCI治疗的患者，因为这会增加血栓形成的风险。

目前还没有随机对照研究或新的数据来指导没有接受再灌注治疗的STEMI患者的治疗。在ISIS-2中，使用阿司匹林和皮下UFH治疗的患者与静脉注射肝素的患者相比没有显示出幸存优势。尽管在其他试验中，静脉注射UFH增加了出血，但也发现死亡率下降了18%，不过其下降没有统计学差异。

对于需要抗凝的STEMI患者，建议先静脉输注UFH60U/kg(最大4U)，然后再静脉输注12U/kg/h(最大0U/h)。静脉注射肝素首选以重量为基础的初始剂量，因为有证据表明肝素的作用主要是和体重相关的。靶目标是APTT时间范围为50-70秒或1.5-2倍对照值，数据显示，高于这个值会增加出血、中风和死亡率，而较低的值与死亡率增加相关。溶栓治疗后，血栓栓塞的高危患者，如前壁STEMI、左心室严重功能不全、心力衰竭、全身或肺栓塞病史、心房纤颤或左心室血栓的超声心动图证据，可持续抗凝48小时或更长时间。经PCI对梗死相关动脉进行血运重建后，一般不再继续抗凝，除非有特定的适应症。

低分子肝素在急性心肌梗死治疗评估的临床试验CREATE研究中随机将中国和印度的名STEMI或新的左束支传导阻滞患者随机分配到低分子肝素(Reviparin)或安慰剂组，这些患者接受直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或溶栓治疗。无论患者是否接受直接PCI、溶栓治疗或无再灌注治疗，低分子肝素均可提高30天存活率并减少再梗死。

因子Xa抑制剂磺达肝素(2.5毫克/天)在OASIS-6研究中显示，名STEMI患者被分成两组，第一组名没有肝素适应症的患者，每天使用磺达肝素2.5mg，最多8天，或安慰剂；第二组，名有肝素适应症(如纤维蛋白特异性溶栓、直接PCI或无再灌注)的患者，被分配给磺达肝素治疗最多8天或UFH治疗48小时。与对照组相比，磺达肝素将30天的死亡率或再梗死从11.2%降至9.7%，第9天的益处明显，其中效果主要得益于第1组。在第2组，未接受直接PCI治疗的患者在预防30天死亡或再梗死方面优于普通肝素。总体研究结果表明，在没有接受直接PCI治疗的STEMI患者中，磺达肝素在不增加出血和中风的情况下降低死亡率和再梗死。

使用直接凝血酶抑制剂比使用肝素有一些理论上的优势。溶栓治疗后，凝血酶与可溶性纤维蛋白衍生物结合，可诱导促凝血状态。与直接凝血酶抑制剂相比，肝素-抗凝血酶III复合物不能灭活血栓内的凝血酶，因为它不能穿透血栓。直接凝血酶抑制剂比伐卢定已经在接受溶栓治疗的患者和接受直接PCI的患者中进行了研究。关于水蛭素的研究，我国起步也是比较早的，医院朱中元教授在80年代就开启了水蛭素的研究。到目前为止，比伐卢定的价格仍是制约其使用的重要原因之一。