湖南白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_4618893.html康宁用“心”做反响
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一、靠山引见
BMS-近来被界说为心房抖动的候选诊疗药物之一。其保守的合成门路如下图1所示，以3，5-二溴吡啶（3）为资料，首先经过金属卤故交流构成杂芳基配体（4），尔后参与由磺酰氯生成的磺酰氯5，再在5的粗搀杂物中引入叔丁基胺，获得2。
图1：BMS-合成途径
该工艺在熟练室范围上呈现优越，但在kg级范围上镁与溴交流不绝对，增进试剂用量也不能束缚这一题目。
由于粗品中杂质含量高，搀杂物中2的中心收率较低构成没法结晶。强调浮现的题目的缘由并不理解，由于通盘熟练室范围的小试中，镁与溴交流阶段都实行了绝对变化。用react-IR实行的不变性研讨讲明，格氏中心体4随工夫衰减，缘由或许是水份的影响。
BMS-泛滥的合成门路中均包含关键中心体5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺（如下称“中心体2”），方今该药物曾经走降临床研讨阶段，关于中心体2的须要量日趋增大，因而很有需要建树一条不变的、可强调临盆的中心体2合成途径。
二、途径取舍
默克公司AntonioRamirez的流程研发小组开拓了一条中心体2的接续合成途径：一种多步接续流开工艺，包含1)镁卤故交流，2)硫酰氯磺酰化反响，3)叔丁胺磺酰化反响。
图2：5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺接续合成
因而，做家盼望经过接续合成管教，以束缚Grignard4收率低的题目。并只管淘汰熟练室到工场范围内传热和传质处境的变动，抬高工艺的不变性，淘汰强调效应。
运用接续合成途径能够带来的益处：
实行及时监控反响结局，进而升高不合乎原料请求的危急。
接续流程将严刻把持反适工夫，在保证绝对变化的同时最大限度地淘汰中心产品等不不变中心体的分解。
接续流程换热成果更好。由于鼎新了表面积与体积比，升高了这些高度放热调动的固有危急。特殊是磺酰化环节显示出51℃的绝热温升，这或许致使热分解。
崎岖反响器再有一个额外的益处，便是反响能够在确定的压力下实行。如此能够淘汰由于THF和DCM溶剂的蒸发性而致使釜式体制太甚增压的或许性，
在接续流程中赶快搀杂和赶快换热，能够抬高反响温度防止低温（-20℃），减省了根底设备和动力成本。
格氏试剂和硫酰氯的危险性和反响性均能够经过运用全封锁的崎岖系统来把持，淘汰迫害性。
三、小试结局
做家首先对第一步镁溴交流反响实行了开始熟练。在溶剂、温度、反响配等到反响停止工夫做了调查，结局如下。以THF为溶剂，0°C时，HPLC收率可达92.5%。
图3.镁溴交流反响前提熟练室小试工艺评估
为了纯化产品，做家对反响搀杂物的杂质实行了剖析如图4所示。
图4.反响搀杂物中的首要杂质
为了获得高品格产品，做家对产品2及首要杂质12在不同溶剂中的消融度实行了研讨，寻求适当的重结晶溶剂。
图5.芳基磺酰胺2在适当结晶溶剂中的消融度
图6.芳砜酰胺2和砜12在不同溶剂中的消融度
经过对各环节的研讨和前提优化后，研发小组决意将此接续合成途径强调到范围化的临盆。
图7：5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺接续强调临盆
研发小组运用此套接续临盆安设共获得了76kg方针产品中心体2，HPLC纯度高达98%，杂质含量把持在1.2%（原料请求2.0%）。
四、熟练归纳
保守的釜式临盆中，采取上述合成途径（镁-卤交流/磺酰化/酰胺化）来合成1kg以上的方针产品，会有不变性方面的疑惑。而采取接续临盆，经过不变的流程把持能够消除不变性方面的疑惑。况且，接续临盆具备有比赛性的收率，大大淘汰临盆周期，况且平安把持和处境友爱都有很地面提高。
参考文件：Org.ProcessRes.Dev.,DOI:10./acs.oprd.9b?PublicationDate(Web):30Aug
公司简介
崎岖化学平台：LabReactor工艺赶快挑选系统
系统盛开，包含数据示踪纪录，即插即用(Plug-and-Play)
系统自带便携式温度把持仪，赶快启动(Read-to-Start)
流量:1-10毫升/分钟
反响器模块2.5毫升/块，平安且减省原材料
超耐化学腐化，物料全程无金属来往
配套1路气体进料，2路或3路液体进料，并配有背压调动把持
高效换热和优厚的多相搀杂获利于康宁专利的“心型”通道计划
Zaiput液-液离别器
以专利技能液液离别膜为根底，供应不互溶流体接续在线离别。离别器哄骗多孔膜与水相和有机相间潮湿性的不同来离别油水两相，该征战计划有压力系统能够主动调动两相间的压力恒定，保证离别的不变性，流线型的计划也供应了即插即用的赶快功用。
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离别液体不依赖密度差，可离别乳液
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高效离别升高萃取溶剂耗费
特殊适当活性或不不变中心体的离别
Spinsolv?台式核磁共振(NMR)波谱仪
NMR波谱具备化学稀奇性，关于分子结洽商反响动力学特殊锐敏。
哄骗这个特征能够实行定量和半定量剖析。
核磁共振记号强度反响待测样本浓度。
该丈量为完备样本丈量，不会对样本构成摧残。
为崎岖化学熟练供应经济、强壮、紧凑和赶快的剖析办法，减省工夫、空间和投资成本。
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——《康宁反响器技能》
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